Virkningen af ​​Nicotinamid Riboside på skeletmuskelfunktion hos hjertesvigtspersoner

Efterhånden som den forventede levealder stiger og akut hjertedødelighed falder, fortsætter forekomsten af ​​kronisk hjertesvigt (HF) med at stige, og på trods af dette er konceptuelle fremskridt i behandlingen af ​​kronisk hjertesvigt ikke steget væsentligt i løbet af de sidste par årtier. En intracellulær komponent i hjertesvigtprogression er mitokondriel bioenergetisk dysfunktion. Selvom mekanismen, der understøtter dette, ikke er fuldstændigt forstået, viste nyere metabolomiske data en ufuldstændig flux af metabolitter gennem oxidativ phosphorylering (OX PHOS) i HF. Parallelt hermed har data vist, at hyperacetylering af mitokondrielle bioenergetiske enzymer med den samtidige sløvning af enzymatisk aktivitet er tydelig i HF. Ved at sætte disse sammen, implicerer en ny hypotese overdreven acetylering af mitokondrielle proteiner med den efterfølgende sløvning af bioenergetisk enzymfunktion, som en mekanisme, der understøtter ufuldstændig flux gennem OX PHOS, hvilket resulterer i HF-progression.

Parallelt med hjerte-bioenergetisk mangel udviser kroniske HF-personer forstyrret skeletmuskulatur OX PHOS, som menes at bidrage til generel træthed og reduceret træningstolerance. Interessant nok forbedrer træningstræning i HF-emner skeletmuskulatur mitokondrielle OX PHOS-kapacitet og emneaktivitetsniveauer. Motionstræning øger desuden aktiviteten af ​​de mitokondrielle regulatoriske deacetylase sirtuin enzymer SIRT1 og SIRT3, parallelt med forbedret skeletmuskulatur OX PHOS kapacitet. Samtidig aktiverer HF-associeret forstyrrelse i skeletmuskulaturens metaboliske funktion skeletmuskulaturens cytokinproduktion. Disse inflammatoriske programmer foreslås til gengæld at bidrage til nedsat funktionsevne i HF. Interessant nok, og som afspejler forbedret OX PHOS efter træningsprogrammer i HF-studier, reducerer træning på samme måde skeletmuskulaturinflammatoriske effekter.

Biokemiske og bioenergetiske konsekvenser af svækket mitokondriel OX PHOS fører til nedsatte NAD+ niveauer, som forværrer mitokondriel dysfunktion ved at inaktivere de NAD+ afhængige sirtuin enzymer. Eksperimentelle undersøgelser, der anvender NAD+-prækursorer til at øge NAD+-produktionen, har vist sig at normalisere NADH/NAD+-forhold og aktivere Sirtuin-enzymer, hvilket resulterer i forbedret OX PHOS med gavnlige virkninger i adskillige systemer, herunder skeletmuskulatur og i sløvning af inflammation.

I dette pilotstudie vil vi direkte vurdere virkningen af ​​NAD+-prækursoren, nikotinamid ribosid (NR) på skeletmuskel mitokondrielle OX PHOS i HF-personer ved hjælp af: skeletmuskulatur Kernemagnetisk resonans (NMR) spektroskopi vurdering af hastigheden af ​​højenergifosfatgenvinding i respons på submaksimal træning; vurdering af effekten af ​​NR på funktionel kapacitet ved hjælp af kardiopulmonal træningstest (CPET) for at bestemme VO(2max) og anaerob tærskel; evaluering af NR-effekten på serummetabolomik i hvile og som respons på CPET; og ved at måle cirkulerende cytokinniveauer før og efter NR-administration. Disse undersøgelser ville muliggøre en mere omfattende vurdering af rollen for NR-tilskud på skeletmuskulaturens mitokondriefunktion hos personer med systolisk HF