El efecto del ribósido de nicotinamida sobre la función del músculo esquelético en sujetos con insuficiencia cardíaca

A medida que aumenta la esperanza de vida y disminuye la mortalidad cardiaca aguda, la incidencia de insuficiencia cardiaca (IC) crónica sigue aumentando y, a pesar de ello, los avances conceptuales en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica no han aumentado sustancialmente en las últimas décadas. Un componente intracelular de la progresión de la insuficiencia cardíaca es la disfunción bioenergética mitocondrial. Aunque el mecanismo subyacente a esto no se comprende por completo, los datos metabolómicos recientes demostraron un flujo incompleto de metabolitos a través de la fosforilación oxidativa (OX PHOS) en la IC. Paralelamente, los datos han demostrado que la hiperacetilación de las enzimas bioenergéticas mitocondriales, con la disminución concomitante de la actividad enzimática, es evidente en la IC. Al juntarlos, una hipótesis emergente implica la acetilación excesiva de las proteínas mitocondriales con el consiguiente debilitamiento de la función de las enzimas bioenergéticas, como un mecanismo que sustenta el flujo incompleto a través de OX PHOS que resulta en la progresión de la IC.

Paralelamente a la deficiencia bioenergética cardíaca, los sujetos con insuficiencia cardíaca crónica muestran una alteración del músculo esquelético OX PHOS, que se cree que contribuye a la fatiga general y a la reducción de la tolerancia al ejercicio. Curiosamente, el entrenamiento físico en sujetos con IC mejora la capacidad de OX PHOS mitocondrial del músculo esquelético y los niveles de actividad de los sujetos. El entrenamiento físico también aumenta la actividad de las enzimas sirtuinas deacetilasa reguladoras mitocondriales SIRT1 y SIRT3, en paralelo con una capacidad mejorada de OX PHOS del músculo esquelético. Al mismo tiempo, la interrupción asociada a la IC en la función metabólica del músculo esquelético activa la producción de citoquinas del músculo esquelético. Estos programas inflamatorios, a su vez, se proponen contribuir al deterioro de la capacidad funcional en la IC. Curiosamente, y reflejando la mejora de OX PHOS después de programas de ejercicio en estudios de HF, el entrenamiento físico reduce de manera similar los efectos inflamatorios del músculo esquelético.

Las consecuencias bioquímicas y bioenergéticas del OX PHOS mitocondrial deteriorado conducen a niveles reducidos de NAD+, lo que exacerba la disfunción mitocondrial al inactivar las enzimas sirtuinas dependientes de NAD+. Se ha demostrado que los estudios experimentales que utilizan precursores de NAD+ para aumentar la producción de NAD+ normalizan las proporciones de NADH/NAD+ y activan las enzimas sirtuinas, lo que da como resultado OX PHOS mejorado con efectos beneficiosos en numerosos sistemas, incluido el músculo esquelético y en la reducción de la inflamación.

En este estudio piloto, evaluaremos directamente el efecto del precursor de NAD+, el ribósido de nicotinamida (NR) sobre el OX PHOS mitocondrial del músculo esquelético en sujetos con insuficiencia cardíaca mediante: espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) del músculo esquelético evaluación de la tasa de recuperación de fosfato de alta energía en respuesta al ejercicio submáximo; evaluación del efecto de la NR sobre la capacidad funcional mediante pruebas de ejercicio cardiopulmonar (CPET) para determinar el VO(2max) y el umbral anaeróbico; evaluación del efecto de NR en la metabolómica sérica en reposo y en respuesta a CPET; y midiendo los niveles de citocinas circulantes antes y después de la administración de NR. Estos estudios permitirían una evaluación más completa del papel de la suplementación con NR en la función mitocondrial del músculo esquelético en sujetos con IC sistólica.