O efeito do ribosídeo de nicotinamida na função muscular esquelética em indivíduos com insuficiência cardíaca

À medida que a expectativa de vida aumenta e a mortalidade cardíaca aguda diminui, a incidência de insuficiência cardíaca (IC) crônica continua a aumentar e, apesar disso, os avanços conceituais no tratamento da insuficiência cardíaca crônica não aumentaram substancialmente nas últimas décadas. Um componente intracelular da progressão da insuficiência cardíaca é a disfunção bioenergética mitocondrial. Embora o mecanismo subjacente a isso não seja completamente compreendido, dados metabolômicos recentes demonstraram um fluxo incompleto de metabólitos através da fosforilação oxidativa (OX PHOS) na IC. Paralelamente, os dados mostraram que a hiperacetilação das enzimas bioenergéticas mitocondriais, com o concomitante enfraquecimento da atividade enzimática, é evidente na IC. Juntando tudo isso, uma hipótese emergente implica a acetilação excessiva das proteínas mitocondriais com o subsequente embotamento da função da enzima bioenergética, como um mecanismo subjacente ao fluxo incompleto através do OX PHOS, resultando na progressão da IC.

Paralelamente à deficiência bioenergética cardíaca, os indivíduos com IC crônica exibem OX PHOS do músculo esquelético interrompido, o que se acredita contribuir para a fadiga geral e redução da tolerância ao exercício. Curiosamente, o treinamento de exercícios em indivíduos com IC melhora a capacidade de OX PHOS mitocondrial do músculo esquelético e os níveis de atividade do indivíduo. O treinamento físico aumenta adicionalmente a atividade das enzimas desacetilase sirtuína reguladoras mitocondriais SIRT1 e SIRT3, em paralelo com a melhoria da capacidade OX PHOS do músculo esquelético. Ao mesmo tempo, a interrupção associada ao HF na função metabólica do músculo esquelético ativa a produção de citocinas do músculo esquelético. Esses programas inflamatórios, por sua vez, são propostos para contribuir para o comprometimento da capacidade funcional na IC. Curiosamente, e espelhando o OX PHOS aprimorado após programas de exercícios em estudos de IC, o treinamento físico reduz de maneira semelhante os efeitos inflamatórios do músculo esquelético.

As consequências bioquímicas e bioenergéticas do OX PHOS mitocondrial prejudicado levam à diminuição dos níveis de NAD+, que exacerbam a disfunção mitocondrial pela inativação das enzimas sirtuína dependentes de NAD+. Estudos experimentais usando precursores de NAD+ para aumentar a produção de NAD+ demonstraram normalizar as proporções de NADH/NAD+ e ativar as enzimas Sirtuína, resultando em OX PHOS aprimorado com efeitos benéficos em vários sistemas, incluindo músculo esquelético e no embotamento da inflamação.

Neste estudo piloto, avaliaremos diretamente o efeito do precursor NAD+, ribosídeo de nicotinamida (NR) no OX PHOS mitocondrial do músculo esquelético em indivíduos com IC usando: espectroscopia de ressonância magnética nuclear (NMR) do músculo esquelético avaliação da taxa de recuperação de fosfato de alta energia em resposta ao exercício submáximo; avaliação do efeito do NR na capacidade funcional por meio do teste cardiopulmonar de exercício (TECP) para determinação do VO(2máx) e limiar anaeróbio; avaliação do efeito do NR na metabolômica sérica em repouso e em resposta ao TCPE; e medindo os níveis de citocinas circulantes pré e pós-administração de NR. Esses estudos permitiriam uma avaliação mais abrangente do papel da suplementação de NR na função mitocondrial do músculo esquelético em indivíduos com IC sistólica