L'effet du nicotinamide riboside sur la fonction musculaire squelettique chez les sujets souffrant d'insuffisance cardiaque

À mesure que l'espérance de vie augmente et que la mortalité cardiaque aiguë diminue, l'incidence de l'insuffisance cardiaque chronique (IC) continue d'augmenter, et malgré cela, les progrès conceptuels dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique n'ont pas augmenté de manière substantielle au cours des dernières décennies. Un composant intracellulaire de la progression de l'insuffisance cardiaque est le dysfonctionnement bioénergétique mitochondrial. Bien que le mécanisme sous-jacent à cela ne soit pas complètement compris, des données métabolomiques récentes ont démontré un flux incomplet de métabolites par phosphorylation oxydative (OX PHOS) dans HF. En parallèle, des données ont montré que l'hyperacétylation des enzymes bioénergétiques mitochondriales, avec l'émoussement concomitant de l'activité enzymatique, est évidente dans l'HF. En les rassemblant, une hypothèse émergente implique une acétylation excessive des protéines mitochondriales avec l'émoussement ultérieur de la fonction enzymatique bioénergétique, en tant que mécanisme sous-tendant le flux incomplet à travers OX PHOS entraînant la progression de l'HF.

Parallèlement à la déficience bioénergétique cardiaque, les sujets atteints d'insuffisance cardiaque chronique présentent une perturbation du muscle squelettique OX PHOS, qui contribuerait à la fatigue globale et à la réduction de la tolérance à l'exercice. Il est intéressant de noter que l'entraînement physique chez les sujets HF améliore la capacité OX PHOS mitochondriale du muscle squelettique et les niveaux d'activité du sujet. L'entraînement physique augmente en outre l'activité des enzymes sirtuines régulatrices de la désacétylase mitochondriale SIRT1 et SIRT3, parallèlement à l'amélioration de la capacité OX PHOS du muscle squelettique. Dans le même temps, la perturbation associée à l'HF de la fonction métabolique du muscle squelettique active la production de cytokines du muscle squelettique. Ces programmes inflammatoires, à leur tour, sont proposés pour contribuer à l'altération de la capacité fonctionnelle dans l'insuffisance cardiaque. Fait intéressant, et reflétant l'amélioration de l'OX PHOS après les programmes d'exercices dans les études sur la HF, l'entraînement physique réduit de la même manière les effets inflammatoires des muscles squelettiques.

Les conséquences biochimiques et bioénergétiques d'une altération de l'OX PHOS mitochondrial entraînent une diminution des niveaux de NAD +, ce qui exacerbe le dysfonctionnement mitochondrial en inactivant les enzymes sirtuines dépendantes du NAD +. Il a été démontré que des études expérimentales utilisant des précurseurs de NAD+ pour augmenter la production de NAD+ normalisaient les rapports NADH/NAD+ et activaient les enzymes Sirtuin, entraînant une amélioration de l'OX PHOS avec des effets bénéfiques dans de nombreux systèmes, y compris le muscle squelettique et dans l'atténuation de l'inflammation.

Dans cette étude pilote, nous évaluerons directement l'effet du précurseur du NAD+, le nicotinamide riboside (NR), sur l'OX PHOS mitochondrial du muscle squelettique chez des sujets atteints d'insuffisance cardiaque en utilisant : la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) du muscle squelettique l'évaluation du taux de récupération du phosphate à haute énergie dans réponse à l'exercice sous-maximal ; évaluation de l'effet de NR sur la capacité fonctionnelle à l'aide d'un test d'effort cardiopulmonaire (CPET) pour déterminer la VO(2max) et le seuil anaérobie ; évaluation de l'effet NR sur la métabolomique sérique au repos et en réponse à la CPET ; et en mesurant les taux de cytokines circulantes avant et après l'administration de NR. Ces études permettraient une évaluation plus complète du rôle de la supplémentation en NR sur la fonction mitochondriale du muscle squelettique chez les sujets atteints d'IC ​​systolique.