Výplach střev k podpoře enterální výživy a prevenci nekrotizující enterokolitidy u extrémně předčasně narozených kojenců

Studie bude navržena a provedena jako dvouramenná paralelní, otevřená, randomizovaná kontrolovaná studie (RCT) v nemocnici terciární péče.

Nebude aplikováno žádné maskování, aby nebyla kontrolní skupina vystavena falešným intervencím, které nemají žádný přínos nebo potenciální újmu.

Zaslepený koordinátor výzkumu náhodně přiřadí způsobilé kojence pomocí počítačového softwaru randomizačního systému (výchozí) nebo zapečetěných, očíslovaných a neprůhledných obálek (záložní), s poměrem přidělení 1:1, a to co nejdříve a nejpozději do 24 hodin od narození.

Výpočet velikosti vzorku je založen na incidenci NEC jako nejvzácnější z příhod, které budou studovány, což je v současnosti asi 15 % mezi extrémně předčasně narozenými dětmi na oddělení vyšetřovatelů, jak je uvedeno výše. Pro sílu studie alespoň 70 %, úroveň spolehlivosti 5 % a očekávaný pokles incidence NEC z 15 % na 8 %, by každé rameno studie mělo zahrnovat přibližně 100 účastníků. Jednotka vyšetřovatelů každoročně ošetří asi 70 kojenců narozených v GA 22+0 - 26+6. Za předpokladu 70% míry účasti se odhaduje, že období náboru by mělo trvat 3 až 4 roky, předběžně by mělo začít v průběhu roku 2018. Bude však povolena doba náboru maximálně 5 let.

Současný režim krmení a pokyny pro intoleranci krmení budou použity pro obě ramena studie.

Intervence Následující intervence bude aplikována na intervenční skupinu: speciálně vyškolený dětský chirurg bude podávat 10 ml/kg předehřátého (37oC) normálního fyziologického roztoku pomocí jednorázové rektální sondy o velikosti 6FR dvakrát denně se zaměřením na hloubku maximálně 10 cm/kg, počínaje randomizací a ne později než 24 hodin věku, a pokračovalo se, dokud není dosaženo plné enterální výživy 170 ml/kg/den nebo není stanovena diagnóza NEC (II. nebo více Bell fáze), která z nich nastane dříve. Zákrok však bude aplikován maximálně 2 týdny od narození. Kromě toho bude intervence odložena v případě podezření na infekci nebo NEC, ale bude obnovena, pokud nebudou zavedena antibiotika a přerušení krmení nepřesáhne 48 hodin. Kritéria pro časné ukončení zahrnují infekci/sepsi nebo podezření na NEC vyžadující prodloužené přerušení krmení > 48 hodin a/nebo antibiotika, oběhovou nestabilitu nebo nežádoucí účinky. Intervence bude aplikována pouze na JIP Univerzitní dětské nemocnice v Uppsale a bude přerušena, pokud bude dítě převezeno do jiné nemocnice.

Pokud jde o ventilaci, volbu PN, invazivní monitorování a léčbu sepse a/nebo nekrotizující enterokolitidy (NEC), budou dodržovány standardní pokyny oddělení pro intervenční i kontrolní skupinu.

Srovnávací skupina

Následující pokyny jsou v současné době aplikovány na oddělení vyšetřovatelů pro extrémně předčasně narozené děti, které se dostatečně nevyprázdní:

Pokud dítě neprodělalo mekonium nebo již prodělalo mekonium/výkaly, ale nevykašlolo se po dobu 3–4 dnů:

• Pokud nejsou žádné příznaky: pokračující EV, sledování klinického stavu a vzoru defekace. Pokud se dítě nevyprázdnilo po dobu dalších 1-2 dnů (a zůstává asymptomatické), zvažte následující léčebnou strategii pro usnadnění defekace:

  1. Hmatovou perineální stimulaci provádí sestra pomocí vlhkého obkladu pokojové teploty
  2. Opatrnou rektální stimulaci provádí sestra pomocí rektálního katétru velikosti 6FR; hloubka 1-2 cm
  3. Kroky 1 a 2 se opakují v závislosti na účinku a vzoru defekace
  4. Pokud krok 1 a 2 nevede k defekaci a klinický stav se nezmění, podá se klystýr s 4 ml/kg chloridu sodného 9 mg/ml
  5. V případě žádného účinku je konzultován dětský chirurg a zvažuje se pokračování léčby; (1) bdělé čekání alternativně opakovaný klystýr (2) rektální výplach 10 ml/kg chloridu sodného 9 mg/ml (3) další radiologická a laboratorní vyšetření
• V případě příznaků (kardiorespirační nestabilita, zhoršený stav břicha, zvracení, žlučové rezidua atd.): EV se odepře, konzultuje se dětský chirurg a zvažuje se radiologické/laboratorní vyšetření a také včasná léčba antibiotiky (tazobaktam/piperacilin + gentamicin). .

Sledování Všechny extrémně předčasně narozené děti hospitalizované na oddělení vyšetřovatelů jsou propuštěny domů přibližně v GA 35+0. Kojenci regionálně příslušející k jiné nemocnici jsou obvykle překládáni na „jednotku domácí nemocnice“ nejdříve v GA 28+0. Po propuštění z nemocnice jsou všechny extrémně předčasně narozené děti rutinně sledovány podle celostátního plánu až do věku 5,5 let. Shromažďují se údaje týkající se především růstu dětí, neurologického a psychomotorického vývoje a podle potřeby jsou prováděny intervence.

Účastníci studie budou sledováni až do úplného opraveného věku (GA 40 + 0) a lékařských informací včetně možné léčby a diagnózy NEC nebo jiné gastrointestinální komplikace, sepse, PDA, BPD, ROP, IVH, hyperbilirubinémie, růstových parametrů (váha, délka, obvod hlavy) a úmrtnost budou vyšetřovateli shromažďovány od ošetřujících lékařů a elektronických lékařských záznamů. Všechny klinické, laboratorní a radiologické nálezy kojenců léčených na oddělení zkoušejících jsou rutinně a průběžně podrobně registrovány pomocí lékařského počítačového softwaru po celou dobu hospitalizace a tyto údaje budou zkoušejícím snadno dostupné. Kromě toho budou data o růstu a neurologickém vývoji dětí shromažďována z elektronických zdravotních záznamů až do věku 5,5 let. Výše uvedená data účastníků studie, kteří byli převezeni na domácí nebo jinou nemocniční jednotku, budou vyšetřovateli shromažďována prostřednictvím komunikace s ošetřujícím lékařem v příslušné nemocnici.

Dokumentace Všechna data relevantní pro studii shromážděná zkoušejícími budou registrována a deidentifikována v elektronické databázi s heslem chráněným přístupem povoleným pouze zkoušejícím.

Odmítnutí zápisu a předčasné ukončení studia Odmítnutí zápisu do studie a předčasné ukončení studie a příslušné důvody budou zdokumentovány a uvedeny ve výsledcích. Bude vyvinuto úsilí k nahrazení každého z těchto subjektů jiným dítětem ve stejném gestačním věku.

Dokončení studie Studie bude dokončena, když bude dosaženo počtu 100 subjektů na rameno studie (povoleno bude maximálně 130 subjektů na rameno studie), jehož dosažení se odhaduje do roku 2022 (nejpozději do roku 2023) .

Statistická analýza Numerická data s gaussovským rozdělením budou vyjádřena jako průměr (směrodatná odchylka), jinak jako mediány (rozpětí). K posouzení normality dat bude použit Anderson-Darlingův test. Numerické hodnoty budou porovnány mezi intervenční a kontrolní skupinou pomocí t-testů nebo Mann-Whitney U testu. Kategorické proměnné budou porovnány pomocí χ2 nebo Fisherových exaktních testů. Časy k dosažení plné enterální výživy budou porovnány log rank testem. Vícenásobná Coxova regresní analýza bude použita k úpravě na kovariáty, jako je gestační věk a porodní hmotnost. Software IBM SPPS (aktuální verze v době publikace) bude použit pro všechny výpočty a p-hodnota

Průběžná analýza bude provedena, když bude v každém rameni studie přijato 35 kojenců (odhaduje se asi 1,5 roku od zahájení studie). Další průběžná analýza bude provedena, když bude v každé větvi studie přijato 65 kojenců (odhadem asi 3 roky od zahájení studie). Neplánovaná průběžná analýza bude rovněž provedena v případě subjektivně odhadnutého příliš zjevného rozdílu mezi skupinami, pokud jde o primární výsledky, kdykoli během studie. Studie bude přerušena, jakmile průběžná analýza ukáže statisticky významné výsledky týkající se primárních výsledků nebo závažných nežádoucích účinků.

Etické aspekty Protokol studie bude předložen ke schválení Regionální radě pro etické hodnocení v Uppsale a následně zaregistrován v mezinárodním registru klinických studií ClinicalTrials.gov. Rodiče kojenců budou o studii informováni speciálně vyškoleným personálem, a to ústně i písemně, před narozením dítěte, nebo kdykoli to není možné, co nejdříve po narození. Po souhlasu s účastí bude před zařazením do studie získán písemný informovaný souhlas rodičů. Kromě toho budou rodiče jasně informováni o možnosti opustit studium, kdykoli si to přejí.

Žádná z dosud publikovaných studií neuvedla žádné nežádoucí účinky vyvolané evakuací mekonia, s výjimkou vyššího podílu NEC (ačkoliv statisticky nevýznamného), zvracení, nauzey a bradykardie při použití perorálního gastrografinu a nevýznamného trendu ke zvýšenému riziku NEC při použití glycerinových klystýrů nebo čípků ve srovnání s žádnou léčbou. Ve studii RCT popsané v tomto dokumentu však zdravotnický personál zapojený do každodenní péče o zúčastněné kojence i vyšetřovatelé budou pečlivě sledovat možné nežádoucí účinky. Možné nežádoucí účinky mohou být: krvácení z konečníku (včetně okultního krvácení z konečníku způsobené anémií), ztráta tekutin v důsledku nadměrné stimulace nezralých střev předčasně narozených dětí nebo opačný účinek, konkrétně střevní absorpce daného fyziologického roztoku, vedoucí k hypervolémii a poruchám elektrolytů, zejména hyponatrémii . Bezpečnostní monitorovací výbor bude sledovat nežádoucí příhody pomocí předem definovaných pravidel zastavení. Kritéria pro předčasné ukončení budou uplatněna v případě zdravotní nestability, jak je uvedeno výše. Kromě toho bude celá studie přerušena v případě příliš zjevného pozitivního účinku, čímž by bylo neetické zbavit kontrolní skupinu intervence, nebo v případě závažných nežádoucích příhod.

Zahrnutí účastníků studie do jiných intervenčních studií by mohlo ovlivnit výsledky, které mají být zkoumány v této studii, což znesnadňuje získání definitivních závěrů. Účastníci studie tak nebudou současně zařazeni do jiných intervenčních studií.

Intervence bude přerušena, pokud je dítě převezeno do jiné nemocnice, jak bylo uvedeno výše. Rozhodnutí převést předmět studie do domova nebo jiné nemocniční jednotky bude založeno pouze na současných kritériích a nebude ovlivněno účastí ve studii. Neočekává se, že by účast ve studii zpozdila převoz do domácí nemocnice a prodloužila pobyt na našem JIP v Uppsale, pokud nenastane závažná nežádoucí příhoda.

Hlášení a šíření Po studii budou data analyzována výzkumnou skupinou a výsledky budou publikovány v recenzovaných lékařských časopisech a případně prezentovány na neonatologické konferenci, doufejme v roce 2023. Je těžké poskytnout přesný časový harmonogram. Odhaduje se, že sběr údajů o pacientech bude trvat asi 4 roky. Následná analýza dat je časově náročná a může trvat ještě jeden rok, dokud nebude celý projekt dokončen a připraven k publikaci. Všichni hlavní řešitelé budou mít volný přístup k nezpracovaným datům a právo na zveřejnění.