Tarmsköljning för att främja enteral matning och förhindra nekrotiserande enterokolit hos extremt för tidigt födda barn

Studien kommer att utformas och genomföras som en tvåarmad parallell, öppen, randomiserad kontrollerad studie (RCT) på ett sjukhus för tertiärvård.

Ingen maskering kommer att tillämpas för att inte utsätta kontrollgruppen för skeninterventioner utan nytta eller potentiell skada.

En blind forskningskoordinator kommer slumpmässigt att tilldela berättigade spädbarn med hjälp av ett datorprogrambaserat randomiseringssystem (standard) eller förseglade, numrerade och ogenomskinliga kuvert (back-up), med ett tilldelningsförhållande på 1:1, så snart som möjligt och senast 24 timmar från födseln.

Beräkning av provstorleken baseras på förekomsten av NEC, som den sällsynta av de händelser som kommer att studeras, vilket för närvarande är cirka 15 % bland extremt för tidigt födda barn på utredarnas enhet, som nämnts ovan. För en studiestyrka på minst 70 %, en konfidensnivå på 5 % och en förväntad minskning av NEC-incidensen från 15 % till 8 %, bör varje studiearm omfatta cirka 100 deltagare. Varje år behandlar utredarnas enhet cirka 70 spädbarn födda i GA 22+0 - 26+6. Om man antar en deltagandegrad på 70 %, beräknas rekryteringsperioden vara mellan 3 och 4 år, preliminärt med start under 2018. En rekryteringsperiod på högst 5 år kommer dock att tillåtas.

Nuvarande utfodringsregim och utfodringsintoleransriktlinjer kommer att tillämpas för båda studiearmarna.

Intervention Följande intervention kommer att tillämpas på interventionsgruppen: specialutbildad pediatrisk kirurg kommer att administrera 10 ml/kg förvärmd (37oC) normal koksaltlösning via en rektaltub för engångsbruk av storlek 6FR två gånger per dag, med sikte på ett djup av maximalt 10 cm/kg, med start efter randomisering och senast 24 timmars ålder, och fortsatte tills full enteral nutrition på 170ml/kg/dag uppnåtts eller NEC-diagnos (Bell stadium II eller mer) fastställts, vilken kommer först. Insatsen kommer dock att tillämpas max 2 veckor från födseln. Dessutom kommer interventionen att avbrytas vid misstanke om infektion eller NEC, men kommer att återupptas om antibiotika inte introduceras och avbrytande av foder inte överstiger 48 timmar. Kriterier för tidig stopp inkluderar infektion/sepsis eller NEC-misstanke som kräver förlängt avbrytande av foder > 48 timmar och/eller antibiotika, cirkulatorisk instabilitet eller biverkningar. Insatsen kommer endast att tillämpas på NICU vid Universitetsbarnsjukhuset i Uppsala och kommer att avbrytas om barnet flyttas till ett annat sjukhus.

Avdelningens standardriktlinjer kommer att följas angående ventilation, val av PN, invasiv övervakning och hantering av sepsis och/eller nekrotiserande enterokolit (NEC) för både interventions- och kontrollgrupperna.

Jämförelsegrupp

Följande riktlinjer tillämpas för närvarande på utredarnas enhet för extremt för tidigt födda barn som inte får avföring tillräckligt:

Om barnet inte har passerat mekonium eller redan har passerat mekonium/avföring men inte gjort avföring på 3-4 dagar:

• Om det inte finns några symtom: fortsatt EN, uppföljning av klinisk status och avföringsmönster. Om barnet inte har gjort avföring på ytterligare 1-2 dagar (och förblir symtomfritt), överväg följande behandlingsstrategi för att underlätta avföring:

  1. Taktil perineal stimulering utförs av en sjuksköterska med hjälp av en rumstemperatur fuktig kompress
  2. Försiktig rektal stimulering utförs av en sjuksköterska med användning av en rektalkateter storlek 6FR; djup 1 - 2 cm
  3. Steg 1 och 2 upprepas beroende på effekt och avföringsmönster
  4. Om steg 1 & 2 inte resulterar i avföring och det kliniska tillståndet är oförändrat, ges lavemang med 4mL/kg natriumklorid 9mg/ml
  5. Vid utebliven effekt tillfrågas en barnkirurg och övervägande om fortsatt behandling; (1) vaksam väntan alternativt upprepat lavemang (2) rektal tvättning med 10 mL/kg natriumklorid 9mg/ml (3) ytterligare radiologiska och laboratorieundersökningar
• Vid symtom (kardiorespiratorisk instabilitet, nedsatt bukstatus, kräkningar, gallrester etc.): EN hålls tillbaka, barnkirurg konsulteras och radiologiska / laboratorieundersökningar samt tidig behandling med antibiotika (tazobactam / piperacillin + gentamicin) övervägs .

Uppföljning Alla extremt för tidigt födda barn som är inlagda på utredarenheten skrivs ut hem ca GA 35+0. Spädbarn som regionalt tillhör annat sjukhus överförs vanligtvis till "hemsjukhusenheten" tidigast GA 28+0. Efter utskrivning från sjukhus följs alla extremt för tidigt födda barn rutinmässigt upp enligt ett rikstäckande schema fram till 5,5 års ålder. Data som mest gäller barns tillväxt samt neurologiska och psykomotoriska utveckling samlas in och insatser görs vid behov.

Studiedeltagare kommer att följas upp fram till fulltidskorrigerad ålder (GA 40 +0), och medicinsk information inklusive möjliga behandlingar samt diagnos av NEC eller annan gastrointestinal komplikation, sepsis, PDA, BPD, ROP, IVH, hyperbilirubinemi, tillväxtparametrar (vikt, längd, huvudomkrets) och dödlighet kommer att samlas in av utredarna från de behandlande läkarna och elektroniska journaler. Alla kliniska, laboratoriemässiga och radiologiska fynd av spädbarn som behandlas på utredarnas enhet registreras rutinmässigt och kontinuerligt i detalj, med användning av medicinsk datormjukvara, under hela sjukhusvistelsen, och dessa data kommer att vara lättillgängliga för utredarna. Dessutom kommer data om barns tillväxt och neurologiska utveckling att samlas in från de elektroniska journalerna fram till 5,5 års ålder. Ovannämnda data från studiedeltagare som har överförts till hemmet eller annan sjukhusenhet kommer att samlas in av utredarna genom kommunikation med den behandlande läkaren på respektive sjukhus.

Dokumentation All data som är relevant för studien som samlats in av utredarna kommer att registreras och avidentifieras i en elektronisk databas med lösenordsskyddad åtkomst endast tillåten för utredarna.

Avslag på anmälan och avhopp från försökspersoner. Avslag på anmälan till studien och avhopp från studien och respektive skäl kommer att dokumenteras och redovisas i resultaten. Ansträngningar kommer att göras för att ersätta var och en av dessa försökspersoner med ett annat spädbarn i samma graviditetsålder.

Slutförande av studien Studien kommer att slutföras när antalet 100 försökspersoner per studiearm uppnåtts (högst 130 försökspersoner per studiearm kommer att tillåtas), beräknad att vara uppnådd år 2022 (och senast år 2023) .

Statistisk analys Numeriska data med en gaussisk fördelning kommer att uttryckas som medelvärden (standardavvikelse), annars som medianvärden (intervall). Anderson-Darling test kommer att användas för att bedöma normaliteten hos data. Numeriska värden kommer att jämföras mellan interventions- och kontrollgrupper med t-test eller Mann-Whitney U-test. Kategoriska variabler kommer att jämföras med χ2 eller Fishers exakta test. Tiderna för att uppnå full enteral matning kommer att jämföras med log rank test. Multipel Cox-regressionsanalys kommer att användas för att justera för kovariater, såsom graviditetsålder och födelsevikt. IBM SPPS-programvara (aktuell version vid tidpunkten för publicering) kommer att användas för alla beräkningar och ett p-värde på

Interimanalys kommer att genomföras när 35 spädbarn har rekryterats i varje studiearm (uppskattningsvis cirka 1,5 år från studiestart). Ytterligare en interimsanalys kommer att genomföras när 65 spädbarn har rekryterats i varje studiearm (uppskattningsvis ca 3 år från studiestart). Oplanerad interimsanalys kommer också att genomföras vid subjektivt uppskattad för uppenbar skillnad mellan grupperna avseende de primära resultaten, när som helst under studien. Studien kommer att avbrytas så snart en interimsanalys visar statistiskt signifikanta resultat avseende primära utfall eller allvarliga biverkningar.

Etiska överväganden Studieprotokollet kommer att lämnas in för godkännande till Regional Ethical Review Board i Uppsala och därefter registreras i det internationella registret för kliniska prövningar, ClinicalTrials.gov. Föräldrarna till spädbarnen kommer att informeras om studien av specialutbildad personal, både muntligt och skriftligt, innan barnet föds eller, när det inte är möjligt, så snart som möjligt efter födseln. Efter överenskommelse om att delta, kommer skriftligt informerat samtycke att erhållas från föräldrarna, innan registrering i studien. Dessutom kommer föräldrarna att tydligt informeras om möjligheten att lämna studien när som helst de önskar.

Ingen av de hittills publicerade studierna rapporterade några biverkningar genom inducerad mekoniumevakuering, med undantag för en högre andel NEC (även om det inte är statistiskt signifikant), kräkningar, illamående och bradykardi vid användning av oral gastrografin, och en icke-signifikant trend mot ökad risk för NEC vid användning av glycerinlavemang eller stolpiller jämfört med ingen behandling. I den RCT-studie som beskrivs här kommer dock både hälso- och sjukvårdspersonal som är involverad i de deltagande spädbarnens dagliga vård och utredarna att noga övervaka eventuella biverkningar. Möjliga biverkningar kan vara: rektal blödning (inklusive ockult rektal blödning-inducerad anemi), vätskeförlust på grund av överstimulering av omogna tarmar hos prematura spädbarn eller motsatt effekt, nämligen intestinal absorption av given saltlösning, vilket leder till hypervolemi och elektrolytrubbningar, främst hyponatremi. . En säkerhetsövervakningskommitté kommer att övervaka ogynnsamma händelser med fördefinierade stoppregler. Kriterier för tidig stopp kommer att tillämpas vid medicinsk instabilitet, som nämnts ovan. Dessutom kommer hela studien att avbrytas vid för uppenbar positiv effekt, vilket gör det oetiskt att beröva kontrollgruppen interventionen, eller vid allvarliga biverkningar.

Inkluderandet av studiedeltagare i andra interventionsstudier kan intervenera med de resultat som är avsedda att undersökas i studien häri, vilket gör det svårt att få fram definitiva slutsatser. Studiedeltagare kommer alltså inte att inkluderas i andra interventionsstudier samtidigt.

Insatsen kommer att avbrytas om spädbarnet flyttas till ett annat sjukhus, som tidigare nämnts. Beslutet att överföra en studiesubjekt till hemmet eller annan sjukhusenhet kommer endast att baseras på gällande kriterier och kommer inte att påverkas av deltagandet i studien. Studiedeltagandet förväntas inte försena överföringen till hemsjukhuset och förlänga vistelsen på vår NICU i Uppsala, om inte en allvarlig biverkning skulle inträffa.

Rapportering och spridning Efter studien kommer data att analyseras av forskargruppen och resultaten kommer att publiceras i granskade medicinska tidskrifter och eventuellt presenteras på en neonatologikonferens, förhoppningsvis under år 2023. Det är svårt att ge ett exakt tidsschema. Patientdatainsamlingen beräknas pågå i cirka 4 år. Dataanalys därefter är tidskrävande och kan pågå ett år till tills hela projektet är avslutat och redo för publicering. Alla huvudutredarna kommer att ha fri tillgång till rådata och rätt till publicering.