Darmspülung zur Förderung der enteralen Ernährung und zur Vorbeugung einer nekrotisierenden Enterokolitis bei extrem frühgeborenen Säuglingen

Die Studie wird als zweiarmige parallele, offene, randomisierte kontrollierte Studie (RCT) in einem Krankenhaus der Tertiärversorgung konzipiert und durchgeführt.

Es wird keine Maskierung angewendet, um die Kontrollgruppe keinen Scheininterventionen ohne Nutzen oder potenziellem Schaden auszusetzen.

Ein verblindeter Forschungskoordinator wird geeignete Säuglinge unter Verwendung eines auf Computersoftware basierenden Randomisierungssystems (Standard) oder versiegelter, nummerierter und undurchsichtiger Umschläge (Backup) mit einem Zuteilungsverhältnis von 1:1 so schnell wie möglich und nicht später nach dem Zufallsprinzip zuordnen 24 Stunden nach der Geburt.

Die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf der Inzidenz von NEC als dem seltensten der zu untersuchenden Ereignisse, die derzeit, wie oben erwähnt, bei extrem Frühgeborenen auf der Prüfstation bei etwa 15 % liegt. Bei einer Studienstärke von mindestens 70 %, einem Konfidenzniveau von 5 % und einem erwarteten Rückgang der NEC-Inzidenz von 15 % auf 8 % sollte jeder Studienarm etwa 100 Teilnehmer umfassen. Die Untersuchungsabteilung behandelt jährlich etwa 70 Säuglinge, die in GA 22+0 - 26+6 geboren wurden. Geht man von einer Beteiligungsquote von 70 % aus, wird der Einstellungszeitraum schätzungsweise zwischen 3 und 4 Jahre dauern und vorläufig im Jahr 2018 beginnen. Es wird jedoch eine Einstellungsdauer von maximal 5 Jahren zugelassen.

Das aktuelle Fütterungsschema und die Richtlinien für Fütterungsunverträglichkeiten werden für beide Studienarme angewendet.

Intervention Die folgende Intervention wird bei der Interventionsgruppe angewendet: Ein speziell ausgebildeter Kinderchirurg verabreicht 10 ml/kg vorgewärmter (37 °C) normaler Kochsalzlösung über einen Einweg-Rektalschlauch der Größe 6 FR zweimal täglich, wobei eine Tiefe von maximal 10 angestrebt wird cm/kg, beginnend nach der Randomisierung und nicht später als im Alter von 24 Stunden, und fortgesetzt, bis eine vollständige enterale Ernährung von 170 ml/kg/Tag erreicht ist oder eine NEC-Diagnose (Bell-Stadium II oder höher) festgestellt wird, was zuerst eintritt. Der Eingriff wird jedoch maximal 2 Wochen nach der Geburt angewendet. Außerdem wird der Eingriff bei Verdacht auf Infektion oder NEC ausgesetzt, aber wieder aufgenommen, wenn keine Antibiotika verabreicht werden und die Unterbrechung der Nahrungsaufnahme 48 Stunden nicht überschreitet. Frühzeitige Abbruchkriterien sind Infektionen/Sepsis oder NEC-Verdacht, die eine längere Unterbrechung der Nahrungsaufnahme > 48 Stunden und/oder Antibiotika, Kreislaufinstabilität oder Nebenwirkungen erforderlich machen. Der Eingriff wird nur auf der neonatologischen Intensivstation des Universitäts-Kinderkrankenhauses in Uppsala durchgeführt und eingestellt, wenn der Säugling in ein anderes Krankenhaus verlegt wird.

Sowohl für die Interventions- als auch für die Kontrollgruppen werden die Standardrichtlinien der Abteilungen in Bezug auf Beatmung, Wahl der PN, invasive Überwachung und Behandlung von Sepsis und/oder nekrotisierender Enterokolitis (NEC) befolgt.

Vergleichsgruppe

Für extrem Frühgeborene, die nicht ausreichend Stuhlgang haben, gelten derzeit auf der Prüfstation folgende Richtlinien:

Wenn das Kind kein Mekonium ausgeschieden hat oder bereits Mekonium / Kot ausgeschieden hat, aber seit 3-4 Tagen keinen Stuhlgang hat:

• Wenn keine Symptome vorhanden sind: Fortsetzung EN, Nachsorge des klinischen Zustands und des Defäkationsmusters. Wenn das Kind für weitere 1-2 Tage keinen Stuhlgang hat (und asymptomatisch bleibt), erwägen Sie die folgende Behandlungsstrategie, um den Stuhlgang zu erleichtern:

  1. Die taktile perineale Stimulation wird von einer Krankenschwester mit einer feuchten Kompresse bei Raumtemperatur durchgeführt
  2. Eine vorsichtige rektale Stimulation wird von einer Krankenschwester mit einem Rektalkatheter der Größe 6FR durchgeführt; Tiefe 1 - 2 cm
  3. Schritt 1 & 2 werden je nach Wirkung und Stuhlgang wiederholt
  4. Wenn Schritt 1 & 2 nicht zur Defäkation führen und der klinische Zustand unverändert ist, wird ein Einlauf mit 4 ml/kg Natriumchlorid 9 mg/ml gegeben
  5. Bei fehlender Wirkung wird ein Kinderchirurg konsultiert und eine Weiterbehandlung erwogen; (1) beobachtendes Abwarten alternativ wiederholter Einlauf (2) rektale Auswaschung mit 10 mL/kg Natriumchlorid 9mg/mL (3) weitere radiologische und labortechnische Untersuchungen
• Bei Symptomen (kardiorespiratorische Instabilität, gestörte Bauchlage, Erbrechen, Gallenrückstände etc.): EN wird zurückgehalten, Kinderchirurg konsultiert und radiologische / laboratorische Untersuchungen sowie frühzeitige Behandlung mit Antibiotika (Tazobactam / Piperacillin + Gentamicin) erwogen .

Nachsorge Alle extrem frühgeborenen Säuglinge, die in der Untersuchungsabteilung hospitalisiert sind, werden bei etwa GA 35+0 nach Hause entlassen. Regional zu einem anderen Krankenhaus gehörende Kleinkinder werden in der Regel frühestens ab GA 28+0 in die „Heimatstation“ verlegt. Nach der Entlassung aus dem Krankenhaus werden alle extrem Frühgeborenen routinemäßig nach einem bundesweiten Plan bis zum Alter von 5,5 Jahren nachbeobachtet. Daten, die hauptsächlich das Wachstum der Kinder sowie die neurologische und psychomotorische Entwicklung betreffen, werden gesammelt und bei Bedarf eingegriffen.

Die Studienteilnehmer werden bis zum vollzeitkorrigierten Alter (GA 40 +0) nachbeobachtet und erhalten medizinische Informationen, einschließlich möglicher Behandlungen sowie der Diagnose von NEC oder anderen gastrointestinalen Komplikationen, Sepsis, PDA, BPD, ROP, IVH, Hyperbilirubinämie, Wachstumsparametern (Gewicht, Länge, Kopfumfang) und Sterblichkeit werden von den Untersuchenden aus den behandelnden Ärzten und elektronischen Patientenakten erhoben. Alle klinischen, Labor- und radiologischen Befunde der in der Untersuchungsabteilung behandelten Säuglinge werden während des gesamten Krankenhausaufenthalts routinemäßig und kontinuierlich im Detail unter Verwendung von medizinischer Computersoftware registriert, und diese Daten werden den Untersuchungsärzten leicht zugänglich sein. Außerdem werden Daten über das Wachstum und die neurologische Entwicklung von Kindern aus den elektronischen Krankenakten bis zum Alter von 5,5 Jahren erhoben. Die oben genannten Daten von Studienteilnehmern, die nach Hause oder in eine andere Krankenhausabteilung verlegt wurden, werden von den Prüfärzten durch Kommunikation mit dem behandelnden Arzt des jeweiligen Krankenhauses erhoben.

Dokumentation Alle für die Studie relevanten Daten, die von den Prüfärzten gesammelt wurden, werden in einer elektronischen Datenbank mit passwortgeschütztem Zugang, der nur den Prüfärzten gestattet ist, registriert und anonymisiert.

Verweigerung der Immatrikulation und Studienabbruch Verweigerung der Immatrikulation und Studienabbruch und die jeweiligen Gründe werden dokumentiert und im Ergebnis ausgewiesen. Es wird versucht, jedes dieser Subjekte durch ein anderes Kind im gleichen Gestationsalter zu ersetzen.

Abschluss der Studie Die Studie wird abgeschlossen, wenn die Anzahl von 100 Probanden pro Studienarm erreicht ist (maximal 130 Probanden pro Studienarm sind zulässig), voraussichtlich bis zum Jahr 2022 (und nicht später als im Jahr 2023) .

Statistische Analyse Numerische Daten mit einer Gaußschen Verteilung werden als Mittelwerte (Standardabweichung) ausgedrückt, andernfalls als Mediane (Bereiche). Der Anderson-Darling-Test wird verwendet, um die Normalität der Daten zu beurteilen. Numerische Werte werden zwischen Interventions- und Kontrollgruppen unter Verwendung von t-Tests oder des Mann-Whitney-U-Tests verglichen. Kategoriale Variablen werden mit χ2 oder Fishers exakten Tests verglichen. Die Zeiten bis zum Erreichen einer vollständigen enteralen Ernährung werden durch den Log-Rank-Test verglichen. Eine multiple Cox-Regressionsanalyse wird verwendet, um Kovariaten wie Gestationsalter und Geburtsgewicht anzupassen. Für alle Berechnungen wird die IBM SPPS-Software (aktuelle Version zum Zeitpunkt der Veröffentlichung) und ein p-Wert von verwendet

Eine Zwischenanalyse wird durchgeführt, wenn 35 Säuglinge in jedem Studienarm rekrutiert wurden (geschätzt etwa 1,5 Jahre nach Studienbeginn). Eine weitere Zwischenanalyse wird durchgeführt, wenn 65 Säuglinge in jedem Studienarm rekrutiert wurden (geschätzt etwa 3 Jahre nach Studienbeginn). Auch bei subjektiv eingeschätzten zu deutlichen Unterschieden zwischen den Gruppen hinsichtlich der primären Endpunkte zu irgendeinem Zeitpunkt der Studie wird eine ungeplante Zwischenanalyse durchgeführt. Die Studie wird abgebrochen, sobald eine Zwischenauswertung statistisch signifikante Ergebnisse hinsichtlich der primären Endpunkte oder schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zeigt.

Ethische Erwägungen Das Studienprotokoll wird dem Regional Ethical Review Board in Uppsala zur Genehmigung vorgelegt und anschließend beim internationalen Register für klinische Studien, ClinicalTrials.gov, registriert. Die Eltern der Säuglinge werden von speziell geschultem Personal mündlich und schriftlich vor der Geburt des Kindes oder, wenn dies nicht möglich ist, so bald wie möglich nach der Geburt über die Studie informiert. Nach Zustimmung zur Teilnahme wird vor der Aufnahme in die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung der Eltern eingeholt. Darüber hinaus werden die Eltern deutlich über die Möglichkeit informiert, die Studie jederzeit zu verlassen.

Keine der bisher veröffentlichten Studien berichtete über unerwünschte Ereignisse durch induzierte Mekoniumevakuierung, mit Ausnahme eines höheren Anteils von NEC (wenn auch nicht statistisch signifikant), Erbrechen, Übelkeit und Bradykardie bei der Verwendung von oralem Gastrographin und einem nicht signifikanten Trend hin zu einem erhöhten NEC-Risiko bei der Verwendung von Glyzerin-Einläufen oder Zäpfchen im Vergleich zu keiner Behandlung. In der hier beschriebenen RCT-Studie werden jedoch sowohl das medizinische Personal, das an der täglichen Pflege der teilnehmenden Säuglinge beteiligt ist, als auch die Prüfärzte genau auf mögliche unerwünschte Ereignisse überwachen. Mögliche Nebenwirkungen könnten sein: rektale Blutungen (einschließlich okkulter rektaler Blutungs-induzierter Anämie), Flüssigkeitsverlust aufgrund einer Überstimulation des unreifen Darms von Frühgeborenen oder der gegenteilige Effekt, nämlich intestinale Resorption der gegebenen Kochsalzlösung, was zu Hypervolämie und Elektrolytstörungen, hauptsächlich Hyponatriämie, führt . Ein Sicherheitsüberwachungsausschuss überwacht unerwünschte Ereignisse mit vordefinierten Stoppregeln. Wie oben erwähnt, werden im Falle einer medizinischen Instabilität Kriterien für einen vorzeitigen Abbruch angewendet. Darüber hinaus wird die gesamte Studie im Falle eines zu offensichtlichen positiven Effekts abgebrochen, was es unethisch macht, der Kontrollgruppe die Intervention vorzuenthalten, oder im Falle schwerwiegender unerwünschter Ereignisse.

Die Einbeziehung von Studienteilnehmern in andere interventionelle Studien könnte die Ergebnisse beeinträchtigen, die in der Studie hierin untersucht werden sollen, was es schwierig macht, endgültige Schlussfolgerungen zu ziehen. Daher werden Studienteilnehmer nicht gleichzeitig in andere Interventionsstudien eingeschlossen.

Der Eingriff wird abgebrochen, wenn der Säugling wie oben erwähnt in ein anderes Krankenhaus verlegt wird. Die Entscheidung, einen Studienteilnehmer nach Hause oder in eine andere Krankenhausabteilung zu verlegen, basiert nur auf aktuellen Kriterien und wird durch die Teilnahme an der Studie nicht beeinflusst. Es ist nicht zu erwarten, dass die Studienteilnahme die Verlegung in das Heimatkrankenhaus verzögert und den Aufenthalt auf unserer neonatologischen Intensivstation in Uppsala verlängert, es sei denn, es tritt ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis auf.

Berichterstattung und Verbreitung Im Anschluss an die Studie werden die Daten von der Forschungsgruppe analysiert und die Ergebnisse in überprüften medizinischen Fachzeitschriften veröffentlicht und möglicherweise auf einer Neonatologie-Konferenz präsentiert, hoffentlich im Jahr 2023. Es ist schwierig, einen genauen Zeitplan anzugeben. Die Erhebung von Patientendaten wird auf etwa 4 Jahre geschätzt. Die Datenanalyse danach ist zeitaufwändig und kann ein weiteres Jahr dauern, bis das gesamte Projekt abgeschlossen und zur Veröffentlichung bereit ist. Alle Projektleiter erhalten freien Zugang zu den Rohdaten und das Recht zur Veröffentlichung.