Płukanie jelit w celu promowania żywienia dojelitowego i zapobiegania martwiczemu zapaleniu jelit u skrajnie wcześniaków

Badanie zostanie zaprojektowane i przeprowadzone jako dwuramienne równoległe, otwarte, randomizowane badanie kontrolowane (RCT) w szpitalu trzeciego stopnia opieki.

Żadne maskowanie nie będzie stosowane, aby nie narażać grupy kontrolnej na pozorowane interwencje, które nie przynoszą żadnych korzyści ani potencjalnych szkód.

Zaślepiony koordynator badań losowo przydzieli kwalifikujące się niemowlęta za pomocą systemu randomizacji opartego na oprogramowaniu komputerowym (domyślnie) lub zapieczętowanych, ponumerowanych i nieprzejrzystych kopert (zapasowe), ze współczynnikiem alokacji 1: 1, tak szybko, jak to możliwe i nie później niż 24 godziny od urodzenia.

Obliczenia wielkości próby opierają się na częstości występowania NEC, jako najrzadszego zdarzenia, które będzie badane, które wynosi obecnie około 15% wśród bardzo wcześniaków w oddziale badaczy, jak wspomniano powyżej. Aby uzyskać moc badania co najmniej 70%, poziom ufności 5% i oczekiwany spadek częstości występowania NEC z 15% do 8%, każda grupa badania powinna obejmować około 100 uczestników. Każdego roku jednostka badaczy leczy około 70 niemowląt urodzonych w GA 22+0 - 26+6. Zakładając frekwencję na poziomie 70%, szacuje się, że okres rekrutacji powinien trwać od 3 do 4 lat, wstępnie rozpoczynając się w 2018 roku. Dopuszczalny będzie jednak okres rekrutacji wynoszący maksymalnie 5 lat.

Bieżący schemat żywienia i wytyczne dotyczące nietolerancji pokarmowych będą stosowane w obu ramionach badania.

Interwencja W grupie interwencyjnej zostanie zastosowana następująca interwencja: specjalnie przeszkolony chirurg dziecięcy będzie podawał 10 ml/kg wstępnie ogrzanej (37oC) soli fizjologicznej przez jednorazową sondę doodbytniczą o rozmiarze 6FR dwa razy dziennie, celując w głębokość maksymalnie 10 cm/kg, rozpoczynając po randomizacji i nie później niż w 24. godzinie życia, i kontynuowano do osiągnięcia pełnego żywienia dojelitowego 170 ml/kg/dobę lub ustalenia rozpoznania NEC (stadium Bella II lub wyższe), które nastąpi wcześniej. Jednak interwencja zostanie zastosowana maksymalnie 2 tygodnie po urodzeniu. Ponadto interwencja zostanie wstrzymana w przypadku podejrzenia infekcji lub NEC, ale zostanie wznowiona, jeśli nie zostaną wprowadzone antybiotyki, a przerwa w karmieniu nie przekroczy 48 godzin. Kryteria wczesnego zatrzymania obejmują infekcję/posocznicę lub podejrzenie NEC wymagające przedłużonego przerwania karmienia > 48 godzin i/lub antybiotyków, niestabilność krążenia lub zdarzenia niepożądane. Interwencja będzie stosowana wyłącznie na OIOM-ie Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego w Uppsali i zostanie przerwana, jeśli niemowlę zostanie przeniesione do innego szpitala.

Przestrzegane będą standardowe wytyczne oddziałów dotyczące wentylacji, wyboru PN, monitorowania inwazyjnego oraz leczenia posocznicy i/lub martwiczego zapalenia jelit (NEC) zarówno w grupie interwencyjnej, jak i kontrolnej.

Grupa porównawcza

Następujące wytyczne są obecnie stosowane w oddziale badaczy dla bardzo wcześniaków, które nie wypróżniają się odpowiednio:

Jeśli dziecko nie wydaliło smółki lub już wydaliło smółkę / kał, ale nie wypróżniło się przez 3-4 dni:

• Jeśli nie ma objawów: kontynuacja EN, obserwacja stanu klinicznego i wzorca wypróżnień. Jeśli dziecko nie wypróżnia się przez kolejne 1-2 dni (i pozostaje bezobjawowe), rozważ następującą strategię leczenia ułatwiającą wypróżnianie:

  1. Dotykowa stymulacja krocza jest wykonywana przez pielęgniarkę za pomocą wilgotnego kompresu o temperaturze pokojowej
  2. Ostrożna stymulacja odbytu jest wykonywana przez pielęgniarkę przy użyciu cewnika doodbytniczego o rozmiarze 6FR; głębokość 1 - 2 cm
  3. Krok 1 i 2 powtarza się w zależności od efektu i wzorca wypróżnień
  4. Jeśli kroki 1 i 2 nie skutkują wypróżnieniem, a stan kliniczny pozostaje niezmieniony, podaje się lewatywę z 4 ml/kg chlorku sodu 9 mg/ml
  5. W przypadku braku efektu konsultuje się z chirurgiem dziecięcym i rozważa kontynuację leczenia; (1) czujne oczekiwanie naprzemiennie powtarzane lewatywy (2) wypłukanie odbytnicy 10 ml/kg chlorku sodu 9mg/ml (3) dalsze badania radiologiczne i laboratoryjne
• W przypadku wystąpienia objawów (niestabilność krążeniowo-oddechowa, upośledzony stan jamy brzusznej, wymioty, zaleganie żółci itp.): Wstrzymuje się EN, konsultuje chirurga dziecięcego i rozważa badania radiologiczne/laboratoryjne oraz wczesne leczenie antybiotykami (tazobaktam/piperacylina + gentamycyna) .

Kontynuacja Wszystkie skrajnie wcześniaki hospitalizowane na oddziale badaczy są wypisywane do domu około GA 35+0. Niemowlęta regionalnie należące do innego szpitala są zazwyczaj przenoszone do „oddziału szpitala macierzystego” nie wcześniej niż GA 28+0. Po wypisaniu ze szpitala wszystkie skrajnie wcześniaki objęte są rutynową obserwacją według ogólnokrajowego harmonogramu do ukończenia 5,5 roku życia. Gromadzone są dane dotyczące głównie wzrostu dzieci oraz rozwoju neurologicznego i psychomotorycznego, aw razie potrzeby podejmowane są interwencje.

Uczestnicy badania będą objęci obserwacją do pełnego wieku skorygowanego (GA 40+0) oraz uzyskają informacje medyczne, w tym możliwe leczenie oraz rozpoznanie NEC lub innych powikłań żołądkowo-jelitowych, posocznicy, PDA, BPD, ROP, IVH, hiperbilirubinemii, parametrów wzrostu (waga, długość, obwód głowy) i śmiertelność zostaną zebrane przez badaczy od lekarzy prowadzących i elektronicznej dokumentacji medycznej. Wszystkie wyniki kliniczne, laboratoryjne i radiologiczne noworodków leczonych na oddziale badaczy są rutynowo i stale szczegółowo rejestrowane za pomocą medycznego oprogramowania komputerowego przez cały okres hospitalizacji, a dane te będą łatwo dostępne dla badaczy. Poza tym dane o wzroście i rozwoju neurologicznym dzieci będą zbierane z elektronicznej dokumentacji medycznej do 5,5 roku życia. Powyższe dane uczestników badania, którzy zostali przeniesieni do domu lub innej jednostki szpitalnej, będą zbierane przez badaczy w drodze komunikacji z lekarzem prowadzącym w danym szpitalu.

Dokumentacja Wszystkie dane istotne dla badania zebrane przez badaczy zostaną zarejestrowane i pozbawione elementów umożliwiających identyfikację w elektronicznej bazie danych, do której dostęp chroniony hasłem jest dozwolony wyłącznie dla badaczy.

Odmowa włączenia do badania i rezygnacja z udziału w badaniu Odmowy włączenia do badania i rezygnacja z badania oraz odpowiednie przyczyny zostaną udokumentowane i podane w wynikach. Zostaną podjęte wysiłki, aby zastąpić każdą z tych pacjentek innym niemowlęciem w tym samym wieku ciążowym.

Zakończenie badania Badanie zostanie zakończone, gdy zostanie osiągnięta liczba 100 osób na ramię badania (maksymalnie 130 osób na ramię badania), szacowana do osiągnięcia do roku 2022 (i nie później niż do roku 2023) .

Analiza statystyczna Dane liczbowe o rozkładzie gaussowskim zostaną wyrażone jako średnie (odchylenie standardowe), w innym przypadku jako mediany (zakresy). Do oceny normalności danych zostanie wykorzystany test Andersona-Darlinga. Wartości liczbowe zostaną porównane między grupami interwencyjnymi i kontrolnymi za pomocą testów t lub testu U Manna-Whitneya. Zmienne kategoryczne zostaną porównane za pomocą testów χ2 lub dokładnych testów Fishera. Czas potrzebny do osiągnięcia pełnego żywienia dojelitowego zostanie porównany za pomocą testu log-rank. Wielokrotna analiza regresji Coxa zostanie wykorzystana do dostosowania do współzmiennych, takich jak wiek ciążowy i masa urodzeniowa. Oprogramowanie IBM SPPS (wersja aktualna w momencie publikacji) zostanie użyte do wszystkich obliczeń i wartości p

Analiza pośrednia zostanie przeprowadzona po zrekrutowaniu 35 niemowląt w każdym ramieniu badania (szacunkowo około 1,5 roku od rozpoczęcia badania). Kolejna analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona po zrekrutowaniu 65 niemowląt w każdym ramieniu badania (szacunkowo około 3 lata od rozpoczęcia badania). Nieplanowana analiza pośrednia zostanie również przeprowadzona w przypadku subiektywnie oszacowanej zbyt oczywistej różnicy między grupami w odniesieniu do głównych wyników, w dowolnym momencie badania. Badanie zostanie przerwane, gdy tylko analiza tymczasowa wykaże statystycznie istotne wyniki dotyczące głównych punktów końcowych lub ciężkich zdarzeń niepożądanych.

Względy etyczne Protokół badania zostanie przedłożony do zatwierdzenia Regionalnej Radzie ds. Oceny Etycznej w Uppsali, a następnie zarejestrowany w międzynarodowym rejestrze badań klinicznych, ClinicalTrials.gov. Rodzice niemowląt zostaną poinformowani o badaniu przez specjalnie przeszkolony personel, zarówno ustnie, jak i pisemnie, przed urodzeniem dziecka lub, gdy nie jest to możliwe, jak najszybciej po urodzeniu. Po wyrażeniu zgody na udział, pisemna świadoma zgoda rodziców zostanie uzyskana przed włączeniem do badania. Dodatkowo rodzice zostaną jasno poinformowani o możliwości opuszczenia gabinetu w dowolnym momencie.

W żadnym z dotychczas opublikowanych badań nie odnotowano działań niepożądanych indukowanych wydalaniem smółki, z wyjątkiem większego odsetka NEC (chociaż nieistotnego statystycznie), wymiotów, nudności i bradykardii po zastosowaniu doustnej gastrografiny oraz nieistotnej tendencji w kierunku zwiększonego ryzyka NEC przy stosowaniu wlewów glicerynowych lub czopków w porównaniu z brakiem leczenia. Jednak w opisanym tu badaniu RCT zarówno personel medyczny zaangażowany w codzienną opiekę nad uczestniczącymi niemowlętami, jak i badacze będą ściśle monitorować możliwe zdarzenia niepożądane. Możliwymi zdarzeniami niepożądanymi mogą być: krwawienie z odbytu (w tym utajona niedokrwistość wywołana krwawieniem z odbytu), utrata płynów w wyniku nadmiernej stymulacji niedojrzałych jelit wcześniaków lub efekt odwrotny, czyli wchłanianie jelitowe podanej soli fizjologicznej, prowadzące do hiperwolemii i zaburzeń elektrolitowych, głównie hiponatremii . Komitet monitorujący bezpieczeństwo będzie monitorował zdarzenia niepożądane z wcześniej określonymi zasadami zatrzymania. Kryteria wcześniejszego zatrzymania będą stosowane w przypadku niestabilności medycznej, jak wspomniano powyżej. Co więcej, całe badanie zostanie przerwane w przypadku zbyt oczywistego pozytywnego efektu, czyniącego nieetycznym pozbawienie grupy kontrolnej interwencji lub w przypadku poważnych zdarzeń niepożądanych.

Włączenie uczestników badania do innych badań interwencyjnych może wpłynąć na wyniki, które mają być badane w niniejszym badaniu, utrudniając uzyskanie ostatecznych wniosków. W związku z tym uczestnicy badania nie zostaną włączeni w tym samym czasie do innych badań interwencyjnych.

Interwencja zostanie przerwana w przypadku przeniesienia niemowlęcia do innego szpitala, o czym była mowa wcześniej. Decyzja o przeniesieniu badanego do domu lub innej jednostki szpitalnej będzie oparta wyłącznie na aktualnych kryteriach i nie będzie miała wpływu na udział w badaniu. Nie oczekuje się, aby udział w badaniu opóźnił przeniesienie do szpitala macierzystego i wydłużył pobyt na naszym OIOM-ie w Uppsali, chyba że wystąpią poważne zdarzenia niepożądane.

Raportowanie i rozpowszechnianie Po badaniu dane zostaną przeanalizowane przez grupę badawczą, a wyniki zostaną opublikowane w recenzowanych czasopismach medycznych i być może zaprezentowane na konferencji neonatologicznej, miejmy nadzieję w 2023 roku. Trudno jest podać dokładny harmonogram. Szacuje się, że gromadzenie danych pacjentów potrwa około 4 lat. Późniejsza analiza danych jest czasochłonna i może trwać jeszcze rok, aż cały projekt zostanie ukończony i będzie gotowy do publikacji. Wszyscy główni badacze będą mieli swobodny dostęp do nieprzetworzonych danych i prawo do publikacji.