Suolen huuhtelu enteraalisen ruokinnan edistämiseksi ja nekrotisoivan enterokoliitin estämiseksi erittäin keskosilla

Tutkimus suunnitellaan ja suoritetaan kaksihaaraisena rinnakkaisena, avoimena, satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT) korkea-asteen hoidon sairaalassa.

Mitään peittämistä ei käytetä, jotta kontrolliryhmä ei altistu valetoimille, joista ei ole hyötyä tai mahdollista haittaa.

Sokkoutettu tutkimuskoordinaattori valitsee satunnaisesti kelvolliset lapset käyttämällä tietokoneohjelmistopohjaista satunnaistusjärjestelmää (oletus) tai sinetöityjä, numeroituja ja läpinäkymättömiä kirjekuoria (varakopio) jakosuhteella 1:1 mahdollisimman pian ja viimeistään 24 tuntia syntymästä.

Otoskokolaskenta perustuu NEC:n esiintyvyyteen, joka on harvinainen tutkittava tapaus, joka on tällä hetkellä noin 15 % erittäin keskosista tutkijoiden yksikössä, kuten edellä mainittiin. Jos tutkimusteho on vähintään 70 %, luottamustaso 5 % ja NEC:n ilmaantuvuuden odotettu väheneminen 15 %:sta 8 %:iin, kuhunkin tutkimusryhmään tulisi kuulua noin 100 osallistujaa. Tutkijoiden yksikössä hoidetaan vuosittain noin 70 GA 22+0 - 26+6 syntyvää vauvaa. Oletetaan, että osallistumisaste on 70 %, rekrytointijakson arvioidaan kestävän 3-4 vuotta alustavasti vuoden 2018 aikana. Kuitenkin enintään 5 vuoden rekrytointijakso sallitaan.

Nykyistä ruokintaohjelmaa ja ruokinta-intoleranssiohjeita sovelletaan molempiin tutkimusryhmiin.

Interventio Interventioryhmässä sovelletaan seuraavaa interventiota: erikoiskoulutettu lastenkirurgi antaa 10 ml/kg esilämmitettyä (37oC) normaalia suolaliuosta kertakäyttöisen 6FR-koon peräsuolenletkun kautta kahdesti vuorokaudessa, jonka syvyys on enintään 10 cm/kg, alkaen satunnaistamisen jälkeen ja viimeistään 24 tunnin iässä, ja sitä jatketaan, kunnes saavutetaan täysi enteraalinen ravinto 170 ml/kg/vrk tai NEC-diagnoosi (Bell-vaihe II tai enemmän), kumpi tulee ensin. Interventio suoritetaan kuitenkin enintään 2 viikon kuluttua syntymästä. Lisäksi interventio keskeytetään, jos epäillään infektiota tai NEC:tä, mutta sitä jatketaan, jos antibiootteja ei oteta käyttöön ja ruokinnan keskeyttäminen ei ylitä 48 tuntia. Varhaisen lopettamisen kriteereitä ovat infektio/sepsis tai NEC-epäily, joka edellyttää ruokinnan pitkäaikaista keskeyttämistä > 48 tuntia ja/tai antibiootteja, verenkierron epävakaus tai haittatapahtumat. Interventio tehdään vain Uppsalan yliopistollisen lastensairaalan NICU:ssa ja se keskeytetään, jos vauva siirretään toiseen sairaalaan.

Hengityksen, PN:n valinnan, invasiivisen seurannan ja sepsiksen ja/tai nekrotisoivan enterokoliitin (NEC) hallinnan osalta noudatetaan osastokohtaisia ​​vakioohjeita sekä interventio- että kontrolliryhmissä.

Vertailuryhmä

Seuraavia ohjeita sovelletaan tällä hetkellä tutkijayksikössä erittäin keskosille, jotka eivät ulosta riittävästi:

Jos lapsi ei ole läpäissyt mekoniumia tai on jo läpäissyt mekonium/ulosteen, mutta ei ole ulosttanut 3-4 päivään:

• Jos oireita ei ole: jatkuu EN, kliinisen tilan ja ulostusmallin seuranta. Jos lapsi ei ole ulosttanut 1-2 päivään (ja on edelleen oireeton), harkitse seuraavaa hoitostrategiaa ulostamisen helpottamiseksi:

  1. Perineaalisen kosketusstimulaation suorittaa sairaanhoitaja käyttäen huoneenlämpöistä kosteaa kompressia
  2. Sairaanhoitaja suorittaa varovaisen peräsuolen stimulaation käyttämällä peräsuolen katetria, jonka koko on 6FR; syvyys 1-2 cm
  3. Vaiheet 1 ja 2 toistetaan vaikutuksesta ja ulostamistavasta riippuen
  4. Jos vaiheet 1 ja 2 eivät johda ulostukseen ja kliininen tila on muuttumaton, annetaan peräruiske, jossa on 4 ml / kg natriumkloridia 9 mg / ml
  5. Jos vaikutusta ei ole, käännytään lastenkirurgin puoleen ja hoidon jatkamista harkitaan. (1) tarkkaavainen odotus tai toistuva peräruiske (2) peräsuolen huuhtelu 10 ml/kg natriumkloridilla 9mg/ml (3) lisäradiologiset ja laboratoriotutkimukset
• Oireet (sydänhengityksen epävakaus, heikentynyt vatsan tila, oksentelu, sappijäämät jne.): EN jätetään antamatta, otetaan yhteyttä lastenkirurgiin ja harkitaan radiologisia / laboratoriotutkimuksia sekä varhaista antibioottihoitoa (tatsobaktaami / piperasilliini + gentamysiini) .

Seuranta Kaikki tutkijaosastolla sairaalahoidossa olleet erittäin keskoset kotiutetaan noin GA 35+0:ssa. Alueellisesti toiseen sairaalaan kuuluvat imeväiset siirretään yleensä "kotisairaalan yksikköön" aikaisintaan GA 28+0. Sairaalasta kotiutumisen jälkeen kaikkia erittäin keskosia seurataan rutiininomaisesti valtakunnallisen aikataulun mukaisesti 5,5 vuoden ikään asti. Pääosin lasten kasvua sekä neurologista ja psykomotorista kehitystä koskevaa tietoa kerätään ja toimenpiteitä tehdään tarpeen mukaan.

Tutkimukseen osallistujia seurataan täysiaikaiseen korjattuun ikään asti (GA 40 +0) ja lääketieteellisiä tietoja, mukaan lukien mahdolliset hoidot sekä diagnoosi NEC:stä tai muusta maha-suolikanavan komplikaatiosta, sepsis, PDA, BPD, ROP, IVH, hyperbilirubinemia, kasvuparametrit (paino, pituus, pään ympärysmitta) ja kuolleisuuden tutkijat keräävät hoitavilta lääkäreiltä ja sähköisistä potilaskertomuksista. Kaikki tutkijayksiköllä hoidettujen pikkulasten kliiniset, laboratorio- ja radiologiset löydökset rekisteröidään rutiininomaisesti ja jatkuvasti yksityiskohtaisesti lääketieteellisten tietokoneohjelmistojen avulla koko sairaalahoidon ajan, ja nämä tiedot ovat helposti tutkijoiden saatavilla. Lisäksi sähköisistä potilaskertomuksista kerätään tietoa lasten kasvusta ja neurologisesta kehityksestä 5,5 vuoden ikään asti. Edellä mainitut tutkimukseen osallistuneiden koti- tai muuhun sairaalan yksikköön siirretyt tiedot keräävät tutkijat kommunikoimalla kyseisen sairaalan hoitavan lääkärin kanssa.

Dokumentointi Kaikki tutkijoiden keräämät tutkimuksen kannalta merkitykselliset tiedot rekisteröidään ja poistetaan tunnistetiedot sähköiseen tietokantaan, johon salasanasuojattu pääsy on sallittu vain tutkijoille.

Ilmoittautumisesta kieltäytyminen ja koehenkilöiden keskeyttämiset Tutkimukseen ilmoittautumisesta kieltäytyminen ja tutkimuksen keskeyttämiset sekä niihin liittyvät syyt dokumentoidaan ja raportoidaan tuloksissa. Jokainen näistä koehenkilöistä pyritään korvaamaan toisella saman raskausiän lapsella.

Tutkimuksen valmistuminen Tutkimus valmistuu, kun saavutetaan 100 koehenkilön määrä tutkimusryhmää kohden (enintään 130 koehenkilöä tutkimushaarassa sallitaan), jonka arvioidaan saavutettavan vuoteen 2022 mennessä (ja viimeistään vuonna 2023) .

Tilastollinen analyysi Numeeriset tiedot, joilla on Gaussin jakauma, ilmaistaan ​​keskiarvoina (keskihajonta), muuten mediaaneina (alueet). Anderson-Darling-testiä käytetään tietojen normaaliuden arvioimiseen. Numeerisia arvoja verrataan interventio- ja kontrolliryhmien välillä käyttämällä t-testejä tai Mann-Whitney U -testiä. Kategorisia muuttujia verrataan käyttämällä χ2:ta tai Fisherin eksakteja testejä. Täydellisen enteraalisen ruokinnan saavuttamiseen kuluvia aikoja verrataan log rank -testillä. Multiple Cox -regressioanalyysiä käytetään kovariaattien, kuten raskausiän ja syntymäpainon, mukauttamiseen. Kaikissa laskelmissa käytetään IBM SPPS -ohjelmistoa (nykyinen versio julkaisuhetkellä) ja p-arvo

Välianalyysi tehdään, kun kuhunkin tutkimusryhmään on värvätty 35 vauvaa (arviolta noin 1,5 vuotta tutkimuksen alkamisesta). Toinen välianalyysi tehdään, kun kuhunkin tutkimusryhmään on otettu mukaan 65 vauvaa (arviolta noin 3 vuotta tutkimuksen alkamisesta). Suunnittelematon välianalyysi tehdään myös silloin, kun ryhmien välillä on subjektiivisesti arvioitu liian ilmeinen ero ensisijaisten tulosten suhteen, milloin tahansa tutkimuksen aikana. Tutkimus keskeytetään heti, kun välianalyysi osoittaa tilastollisesti merkittäviä tuloksia ensisijaisista tuloksista tai vakavista haittatapahtumista.

Eettiset näkökohdat Tutkimussuunnitelma toimitetaan hyväksyttäväksi Uppsalan alueelliselle eettiselle arviointilautakunnalle ja rekisteröidään myöhemmin kansainväliseen kliinisten tutkimusten rekisteriin, ClinicalTrials.gov. Vauvojen vanhemmat tiedottavat tutkimuksesta erityisesti koulutetun henkilökunnan toimesta sekä suullisesti että kirjallisesti ennen lapsen syntymää tai, mikäli se ei ole mahdollista, mahdollisimman pian syntymän jälkeen. Kun osallistumisesta on sovittu, vanhemmilta hankitaan kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Lisäksi vanhemmille kerrotaan selkeästi mahdollisuudesta poistua opiskelusta milloin tahansa.

Yhdessäkään tähän mennessä julkaistuista tutkimuksista ei raportoitu indusoidun mekoniumin evakuoinnin aiheuttamia haittavaikutuksia lukuun ottamatta NEC:n (vaikkakaan ei tilastollisesti merkitsevää), oksentelua, pahoinvointia ja bradykardiaa oraalisen gastrografiinin käytön yhteydessä sekä ei-merkittävää suuntausta. kohti lisääntynyttä NEC-riskiä käytettäessä glyseriiniperäisiä peräruiskeita tai peräpuikkoja verrattuna ilman hoitoa. Tässä kuvatussa RCT-tutkimuksessa sekä osallistuvien imeväisten päivittäiseen hoitoon osallistuva terveydenhuoltohenkilöstö että tutkijat aikovat kuitenkin seurata tarkasti mahdollisia haittatapahtumia. Mahdollisia haittavaikutuksia voivat olla: peräsuolen verenvuoto (mukaan lukien piilevän peräsuolen verenvuodon aiheuttama anemia), nesteen menetys keskosten epäkypsän suolen ylistimulaatiosta tai päinvastainen vaikutus, nimittäin annetun suolaliuoksen imeytyminen suolistosta, mikä johtaa hypervolemiaan ja elektrolyyttihäiriöihin, pääasiassa hyponatremiaan. . Turvallisuusseurantakomitea valvoo haittatapahtumia ennalta määrätyillä pysäytyssäännöillä. Varhaisen lopettamisen kriteereitä sovelletaan, jos lääketieteellinen epävakaus on edellä mainittu. Lisäksi koko tutkimus keskeytetään, jos sillä on liian ilmeinen positiivinen vaikutus, jolloin on epäeettistä evätä kontrolliryhmältä interventio, tai vakavien haittatapahtumien sattuessa.

Tutkimukseen osallistuneiden osallistuminen muihin interventiotutkimuksiin voi vaikuttaa tässä tutkimuksessa tutkittaviksi tarkoitettuihin tuloksiin, mikä vaikeuttaa lopullisten johtopäätösten tekemistä. Siten tutkimukseen osallistujia ei oteta mukaan muihin interventiotutkimuksiin samanaikaisesti.

Interventio keskeytetään, jos lapsi siirretään toiseen sairaalaan, kuten edellä mainittiin. Päätös tutkimuksen kohteen siirtämisestä kotiin tai muuhun sairaalan yksikköön perustuu vain tämänhetkisiin kriteereihin, eikä tutkimukseen osallistuminen vaikuta siihen. Tutkimukseen osallistumisen ei odoteta viivästävän kotisairaalaan siirtymistä ja pidentävän oleskelua NICU:ssamme Uppsalassa, ellei vakavaa haittatapahtumaa tapahdu.

Raportointi ja levitys Tutkimuksen jälkeen tutkimusryhmä analysoi aineistoa ja tulokset julkaistaan ​​arvioiduissa lääketieteellisissä julkaisuissa ja mahdollisesti esitellään neonatologian konferenssissa, toivottavasti vuoden 2023 aikana. Tarkkaa aikataulua on vaikea antaa. Potilastietojen keruun arvioidaan kestävän noin 4 vuotta. Sen jälkeen tietojen analysointi on aikaa vievää ja voi kestää vielä vuoden, kunnes koko projekti on valmis ja valmis julkaistavaksi. Kaikilla päätutkijoilla on vapaa pääsy raakatietoihin ja julkaisuoikeus.