Lavaggio intestinale per promuovere l'alimentazione enterale e prevenire l'enterocolite necrotizzante nei neonati estremamente prematuri

Lo studio sarà progettato e condotto come uno studio randomizzato controllato (RCT) a due bracci parallelo, in aperto, presso un ospedale terziario.

Non verrà applicato alcun mascheramento, al fine di non esporre il gruppo di controllo a interventi fittizi senza alcun beneficio o potenziale danno.

Un coordinatore della ricerca in cieco assegnerà in modo casuale i bambini idonei utilizzando un sistema di randomizzazione basato su software per computer (impostazione predefinita) o buste sigillate, numerate e opache (back-up), con un rapporto di assegnazione 1: 1, il prima possibile e non oltre 24 ore dalla nascita.

Il calcolo della dimensione del campione si basa sull'incidenza di NEC, come il più raro degli eventi che verranno studiati, che attualmente è di circa il 15% tra i neonati estremamente pretermine presso l'unità degli investigatori, come menzionato sopra. Per una potenza dello studio di almeno il 70%, un livello di confidenza del 5% e una diminuzione prevista dell'incidenza di NEC dal 15% all'8%, ogni braccio dello studio dovrebbe includere circa 100 partecipanti. Ogni anno, l'unità degli investigatori tratta circa 70 bambini nati in GA 22+0 - 26+6. Ipotizzando un tasso di partecipazione del 70%, si stima che il periodo di assunzione dovrebbe durare tra i 3 e i 4 anni, preliminarmente con inizio nel corso del 2018. Tuttavia, sarà consentito un periodo di assunzione di massimo 5 anni.

L'attuale regime alimentare e le linee guida sull'intolleranza alimentare saranno applicate a entrambi i bracci dello studio.

Intervento Il seguente intervento verrà applicato al gruppo di intervento: un chirurgo pediatrico appositamente addestrato somministrerà 10 ml/kg di soluzione salina normale preriscaldata (37°C) tramite un tubo rettale monouso di misura 6FR due volte al giorno, mirando a una profondità massima di 10 cm/kg, iniziando dopo la randomizzazione e non oltre le 24 ore di età, e continuato fino al raggiungimento di una nutrizione enterale completa di 170 ml/kg/giorno o fino a quando non viene stabilita la diagnosi di NEC (stadio Bell II o superiore), quale dei due viene prima. Tuttavia, l'intervento verrà applicato a un massimo di 2 settimane dalla nascita. Inoltre, l'intervento verrà sospeso in caso di sospetto di infezione o NEC ma verrà ripreso se non vengono introdotti antibiotici e la sospensione dei mangimi non supera le 48 ore. I criteri di interruzione precoce includono infezione/sepsi o sospetto di NEC che richieda l'interruzione prolungata dei mangimi > 48 ore e/o antibiotici, instabilità circolatoria o eventi avversi. L'intervento verrà applicato solo presso la terapia intensiva neonatale dell'ospedale pediatrico universitario di Uppsala e verrà interrotto se il neonato viene trasferito in un altro ospedale.

Saranno seguite le linee guida dipartimentali standard per quanto riguarda la ventilazione, la scelta della PN, il monitoraggio invasivo e la gestione della sepsi e/o dell'enterocolite necrotizzante (NEC) sia per l'intervento che per i gruppi di controllo.

Gruppo di confronto

Le seguenti linee guida sono attualmente applicate presso l'unità degli investigatori per i neonati estremamente pretermine che non defecano adeguatamente:

Se il bambino non ha emesso meconio o ha già emesso meconio/feci ma non ha defecato per 3-4 giorni:

• Se non ci sono sintomi: NE continuato, follow-up dello stato clinico e del modello di defecazione. Se il bambino non ha defecato per altri 1-2 giorni (e rimane asintomatico), prendere in considerazione la seguente strategia terapeutica per facilitare la defecazione:

  1. La stimolazione tattile perineale viene eseguita da un'infermiera, utilizzando un impacco umido a temperatura ambiente
  2. Una cauta stimolazione rettale viene eseguita da un infermiere, utilizzando un catetere rettale misura 6FR; profondità 1 - 2 cm
  3. I passaggi 1 e 2 vengono ripetuti a seconda dell'effetto e del modello di defecazione
  4. Se le fasi 1 e 2 non portano alla defecazione e lo stato clinico è invariato, viene somministrato un clistere con 4 ml/kg di cloruro di sodio 9 mg/ml
  5. In caso di insuccesso, viene consultato un chirurgo pediatrico e viene presa in considerazione la prosecuzione del trattamento; (1) vigile attesa alternativamente clistere ripetuto (2) lavaggio rettale con 10 ml/kg di cloruro di sodio 9 mg/ml (3) ulteriori indagini radiologiche e di laboratorio
• In caso di sintomi (instabilità cardiorespiratoria, alterazione dello stato addominale, vomito, residui biliari, ecc.): la NE viene trattenuta, viene consultato il chirurgo pediatrico e vengono prese in considerazione indagini radiologiche/di laboratorio nonché un trattamento precoce con antibiotici (tazobactam/piperacillina + gentamicina) .

Follow-up Tutti i neonati estremamente pretermine ricoverati nell'unità degli investigatori vengono dimessi a casa a circa GA 35+0. I neonati appartenenti a livello regionale ad un altro ospedale sono di solito trasferiti all'"unità ospedaliera domiciliare" non prima di GA 28+0. Dopo la dimissione dall'ospedale, tutti i neonati estremamente pretermine vengono regolarmente seguiti secondo un programma nazionale, fino all'età di 5,5 anni. Vengono raccolti dati riguardanti principalmente la crescita dei bambini, nonché lo sviluppo neurologico e psicomotorio e vengono effettuati gli interventi necessari.

I partecipanti allo studio saranno seguiti fino all'età corretta a termine (GA 40 +0) e informazioni mediche inclusi possibili trattamenti, nonché diagnosi di NEC o altre complicanze gastrointestinali, sepsi, PDA, BPD, ROP, IVH, iperbilirubinemia, parametri di crescita (peso, lunghezza, circonferenza cranica) e mortalità saranno raccolti dagli investigatori dai medici curanti e dalle cartelle cliniche elettroniche. Tutti i risultati clinici, di laboratorio e radiologici dei bambini curati presso l'unità degli investigatori vengono regolarmente e continuamente registrati in dettaglio, con l'uso di software per computer medico, durante l'intero periodo di ricovero, e questi dati saranno facilmente accessibili agli investigatori. Inoltre, i dati sulla crescita e lo sviluppo neurologico dei bambini saranno raccolti dalle cartelle cliniche elettroniche, fino all'età di 5,5 anni. I suddetti dati dei partecipanti allo studio che sono stati trasferiti a casa o in un'altra unità ospedaliera saranno raccolti dagli investigatori attraverso la comunicazione con il medico curante presso il rispettivo ospedale.

Documentazione Tutti i dati relativi allo studio raccolti dagli investigatori saranno registrati e anonimizzati in un database elettronico con accesso protetto da password consentito solo agli investigatori.

Rifiuti all'iscrizione e abbandoni delle materie I rifiuti all'iscrizione allo studio e gli abbandoni allo studio e le relative motivazioni saranno documentati e riportati nei risultati. Si cercherà di sostituire ciascuno di questi soggetti con un altro bambino della stessa età gestazionale.

Completamento dello studio Lo studio sarà completato al raggiungimento del numero di 100 soggetti per braccio di studio (saranno consentiti un massimo di 130 soggetti per braccio di studio), stimato entro l'anno 2022 (e non oltre l'anno 2023) .

Analisi statistica I dati numerici con distribuzione gaussiana saranno espressi come medie (deviazione standard), altrimenti come mediane (range). Il test di Anderson-Darling sarà utilizzato per valutare la normalità dei dati. I valori numerici saranno confrontati tra i gruppi di intervento e di controllo utilizzando i test t o il test U di Mann-Whitney. Le variabili categoriali saranno confrontate utilizzando χ2 o test esatti di Fisher. I tempi per raggiungere la nutrizione enterale completa saranno confrontati con il log rank test. L'analisi di regressione multipla di Cox verrà utilizzata per correggere le covariate, come l'età gestazionale e il peso alla nascita. Il software IBM SPPS (versione corrente al momento della pubblicazione) verrà utilizzato per tutti i calcoli e un p-value di

L'analisi ad interim sarà condotta quando 35 neonati saranno stati reclutati in ciascun braccio dello studio (stimato circa 1,5 anni dall'inizio dello studio). Un'altra analisi ad interim sarà condotta quando 65 neonati saranno stati reclutati in ciascun braccio dello studio (stimato circa 3 anni dall'inizio dello studio). L'analisi intermedia non pianificata sarà condotta anche in caso di differenza troppo evidente stimata soggettivamente tra i gruppi per quanto riguarda gli esiti primari, in qualsiasi momento durante lo studio. Lo studio verrà interrotto non appena un'analisi ad interim mostrerà risultati statisticamente significativi per quanto riguarda gli esiti primari o gli eventi avversi gravi.

Considerazioni etiche Il protocollo dello studio sarà sottoposto all'approvazione del Regional Ethical Review Board di Uppsala e successivamente registrato presso il registro internazionale delle sperimentazioni cliniche, ClinicalTrials.gov. I genitori dei neonati saranno informati dello studio da personale appositamente addestrato, sia verbalmente che per iscritto, prima della nascita del bambino o, qualora ciò non sia possibile, non appena possibile dopo la nascita. Dopo l'accordo a partecipare, il consenso informato scritto sarà ottenuto dai genitori, prima dell'iscrizione allo studio. Inoltre, i genitori saranno chiaramente informati della possibilità di lasciare lo studio ogni volta che lo desiderano.

Nessuno degli studi pubblicati finora ha riportato eventi avversi da evacuazione indotta di meconio, ad eccezione di una percentuale più elevata di NEC (sebbene non statisticamente significativa), vomito, nausea e bradicardia con l'uso di gastrografin orale e una tendenza non significativa verso un aumento del rischio di NEC con l'uso di clisteri di glicerina o supposte rispetto a nessun trattamento. Tuttavia, nello studio RCT qui descritto, sia il personale sanitario coinvolto nella cura quotidiana dei bambini partecipanti che i ricercatori monitoreranno attentamente eventuali eventi avversi. Possibili eventi avversi potrebbero essere: sanguinamento rettale (inclusa l'anemia indotta da sanguinamento rettale occulto), perdita di liquidi dovuta a sovrastimolazione dell'intestino immaturo di neonati pretermine o l'effetto opposto, vale a dire l'assorbimento intestinale di soluzione salina somministrata, che porta a ipervolemia e disturbi elettrolitici, principalmente iponatriemia . Un comitato di monitoraggio della sicurezza monitorerà gli eventi avversi con regole di arresto predefinite. I criteri di interruzione anticipata verranno applicati in caso di instabilità medica, come sopra menzionato. Inoltre, l'intero studio verrà interrotto in caso di effetto positivo troppo evidente, rendendo non etico privare il gruppo di controllo dell'intervento, o in caso di gravi eventi avversi.

L'inclusione dei partecipanti allo studio in altri studi interventistici potrebbe interferire con i risultati destinati ad essere studiati nel presente studio, rendendo difficile il recupero di conclusioni definitive. Pertanto, i partecipanti allo studio non saranno inclusi contemporaneamente in altri studi interventistici.

L'intervento verrà interrotto se il bambino viene trasferito in un altro ospedale, come menzionato prima. La decisione di trasferire un soggetto dello studio a casa o in un'altra unità ospedaliera sarà basata solo sui criteri attuali e non sarà influenzata dalla partecipazione allo studio. Non si prevede che la partecipazione allo studio ritarderà il trasferimento all'ospedale di residenza e prolungherà la degenza presso la nostra terapia intensiva neonatale a Uppsala, a meno che non si verifichi un evento avverso grave.

Reporting e diffusione Dopo lo studio, i dati saranno analizzati dal gruppo di ricerca e i risultati saranno pubblicati su riviste mediche riviste ed eventualmente presentati in una conferenza di neonatologia, si spera durante l'anno 2023. Difficile fornire un orario preciso. Si stima che la raccolta dei dati dei pazienti duri circa 4 anni. Successivamente l'analisi dei dati richiede molto tempo e può durare un altro anno fino a quando l'intero progetto non sarà completato e pronto per la pubblicazione. Tutti i ricercatori principali avranno libero accesso ai dati grezzi e il diritto alla pubblicazione.