Lavage intestinal pour favoriser l'alimentation entérale et prévenir l'entérocolite nécrosante chez les nourrissons extrêmement prématurés

L'étude sera conçue et menée sous la forme d'un essai contrôlé randomisé (ECR) parallèle, ouvert et à deux bras dans un hôpital de soins tertiaires.

Aucun masquage ne sera appliqué, afin de ne pas exposer le groupe témoin à des interventions fictives sans bénéfice ni danger potentiel.

Un coordinateur de recherche en aveugle attribuera au hasard les nourrissons éligibles à l'aide d'un système de randomisation basé sur un logiciel informatique (par défaut) ou d'enveloppes scellées, numérotées et opaques (sauvegarde), avec un ratio d'allocation de 1: 1, dès que possible et au plus tard 24 heures après la naissance.

Le calcul de la taille de l'échantillon est basé sur l'incidence de l'ECN, le plus rare des événements qui seront étudiés, qui est actuellement d'environ 15 % chez les nourrissons extrêmement prématurés de l'unité des enquêteurs, comme mentionné ci-dessus. Pour une puissance d'étude d'au moins 70 %, un niveau de confiance de 5 % et une diminution attendue de l'incidence de l'ECN de 15 % à 8 %, chaque groupe d'étude doit inclure environ 100 participants. Chaque année, l'unité des investigateurs traite environ 70 nourrissons nés en AG 22+0 - 26+6. En supposant un taux de participation de 70 %, on estime que la période de recrutement devrait durer entre 3 et 4 ans, débutant provisoirement courant 2018. Toutefois, une période de recrutement de maximum 5 ans sera autorisée.

Le régime alimentaire actuel et les directives d'intolérance alimentaire seront appliqués pour les deux bras de l'étude.

Intervention L'intervention suivante sera appliquée au groupe d'intervention : un chirurgien pédiatrique spécialement formé administrera 10 ml/kg de solution saline normale préchauffée (37 oC) via une sonde rectale à usage unique de taille 6FR deux fois par jour, en visant une profondeur maximale de 10 m cm/kg, en commençant après la randomisation et au plus tard à l'âge de 24 heures, et jusqu'à ce qu'une nutrition entérale complète de 170 ml/kg/jour soit atteinte ou qu'un diagnostic NEC (Bell stade II ou plus) soit établi, lequel vient en premier. Cependant, l'intervention sera appliquée au maximum 2 semaines après la naissance. Par ailleurs, l'intervention sera suspendue en cas de suspicion d'infection ou d'ECN mais sera reprise si les antibiotiques ne sont pas introduits et l'arrêt des aliments n'excède pas 48 heures. Les critères d'arrêt précoce incluent une infection/septicémie ou une suspicion d'ECN nécessitant un arrêt prolongé de l'alimentation > 48 heures et/ou des antibiotiques, une instabilité circulatoire ou des événements indésirables. L'intervention ne sera appliquée qu'à l'USIN de l'Hôpital universitaire pour enfants d'Uppsala et sera interrompue si le nourrisson est transféré dans un autre hôpital.

Les directives départementales standard seront suivies concernant la ventilation, le choix du PN, la surveillance invasive et la gestion de la septicémie et/ou de l'entérocolite nécrosante (NEC) pour les groupes d'intervention et de contrôle.

Groupe de comparaison

Les lignes directrices suivantes sont actuellement appliquées à l'unité des investigateurs pour les nourrissons extrêmement prématurés qui ne défèquent pas adéquatement :

Si l'enfant n'a pas évacué de méconium ou a déjà évacué du méconium/des matières fécales mais n'a pas déféqué depuis 3-4 jours :

• S'il n'y a pas de symptômes : suite EN, suivi de l'état clinique et du schéma de défécation. Si l'enfant n'a pas déféqué pendant encore 1 à 2 jours (et reste asymptomatique), envisagez la stratégie de traitement suivante pour faciliter la défécation :

  1. La stimulation périnéale tactile est réalisée par une infirmière, à l'aide d'une compresse humide à température ambiante
  2. Une stimulation rectale prudente est réalisée par une infirmière, à l'aide d'un cathéter rectal de taille 6FR ; profondeur 1 - 2 cm
  3. Les étapes 1 et 2 sont répétées en fonction de l'effet et du schéma de défécation
  4. Si les étapes 1 et 2 n'entraînent pas de défécation et que l'état clinique est inchangé, un lavement avec 4 mL/kg de chlorure de sodium à 9 mg/mL est administré
  5. En cas d'absence d'effet, un chirurgien pédiatre est consulté et on envisage la poursuite du traitement ; (1) attente sous surveillance ou lavement répété (2) lavage rectal avec 10 mL/kg de chlorure de sodium à 9 mg/mL (3) examens radiologiques et de laboratoire supplémentaires
• En cas de symptômes (instabilité cardiorespiratoire, altération de l'état abdominal, vomissements, résidus bilieux, etc.) : EN est retenu, le chirurgien pédiatre est consulté et des examens radiologiques/de laboratoire ainsi qu'un traitement précoce par des antibiotiques (tazobactam/pipéracilline + gentamicine) sont envisagés .

Suivi Tous les grands prématurés hospitalisés dans l'unité des investigateurs sont renvoyés chez eux vers GA 35+0. Les nourrissons relevant régionalement d'un autre hôpital sont généralement transférés dans "l'unité hospitalière d'origine" au plus tôt à GA 28+0. Après leur sortie de l'hôpital, tous les grands prématurés sont suivis systématiquement selon un calendrier national, jusqu'à l'âge de 5,5 ans. Des données concernant principalement la croissance des enfants ainsi que leur développement neurologique et psychomoteur sont recueillies et des interventions sont effectuées au besoin.

Les participants à l'étude seront suivis jusqu'à l'âge corrigé à terme (GA 40 + 0) et des informations médicales, y compris les traitements possibles ainsi que le diagnostic de NEC ou d'autres complications gastro-intestinales, septicémie, PDA, BPD, ROP, IVH, hyperbilirubinémie, paramètres de croissance (poids, taille, tour de tête) et la mortalité seront recueillies par les enquêteurs auprès des médecins traitants et des dossiers médicaux électroniques. Tous les résultats cliniques, de laboratoire et radiologiques des nourrissons traités à l'unité des investigateurs sont enregistrés de manière systématique et continue en détail, à l'aide de logiciels informatiques médicaux, pendant toute la période d'hospitalisation, et ces données seront facilement accessibles aux investigateurs. En outre, des données sur la croissance et le développement neurologique des enfants seront collectées à partir des dossiers médicaux électroniques, jusqu'à l'âge de 5,5 ans. Les données susmentionnées des participants à l'étude qui ont été transférés à domicile ou dans une autre unité hospitalière seront collectées par les enquêteurs par le biais d'une communication avec le médecin traitant de l'hôpital respectif.

Documentation Toutes les données pertinentes pour l'étude recueillies par les enquêteurs seront enregistrées et anonymisées dans une base de données électronique avec un accès protégé par mot de passe autorisé uniquement aux enquêteurs.

Refus d'inscription et abandons de sujets Les refus d'inscription à l'étude et les abandons de l'étude et les raisons respectives seront documentés et rapportés dans les résultats. Un effort sera fait pour remplacer chacun de ces sujets par un autre enfant du même âge gestationnel.

Achèvement de l'étude L'étude sera achevée lorsque le nombre de 100 sujets par bras d'étude sera atteint (un maximum de 130 sujets par bras d'étude sera autorisé), estimé à atteindre d'ici l'année 2022 (et au plus tard l'année 2023) .

Analyse statistique Les données numériques avec une distribution gaussienne seront exprimées en moyennes (écart-type), sinon en médianes (intervalles). Le test d'Anderson-Darling sera utilisé pour évaluer la normalité des données. Les valeurs numériques seront comparées entre les groupes d'intervention et de contrôle à l'aide de tests t ou du test U de Mann-Whitney. Les variables catégorielles seront comparées à l'aide de χ2 ou des tests exacts de Fisher. Les temps nécessaires pour obtenir une alimentation entérale complète seront comparés par le test du log rank. Une analyse de régression multiple de Cox sera utilisée pour ajuster les covariables, telles que l'âge gestationnel et le poids à la naissance. Le logiciel IBM SPPS (version actuelle au moment de la publication) sera utilisé pour tous les calculs et une valeur p de

Une analyse intermédiaire sera effectuée lorsque 35 nourrissons auront été recrutés dans chaque bras de l'étude (estimé à environ 1,5 ans à compter du début de l'étude). Une autre analyse intermédiaire sera effectuée lorsque 65 nourrissons auront été recrutés dans chaque bras de l'étude (environ 3 ans après le début de l'étude). Une analyse intermédiaire non planifiée sera également effectuée en cas de différence trop évidente estimée subjectivement entre les groupes concernant les critères de jugement principaux, à tout moment de l'étude. L'étude sera interrompue dès qu'une analyse intermédiaire montrera des résultats statistiquement significatifs concernant les critères de jugement principaux ou les événements indésirables graves.

Considérations éthiques Le protocole d'étude sera soumis pour approbation au comité régional d'examen éthique d'Uppsala, puis enregistré auprès du registre international des essais cliniques, ClinicalTrials.gov. Les parents des nourrissons seront informés de l'étude par un personnel spécialement formé, verbalement et par écrit, avant la naissance de l'enfant ou, si cela n'est pas possible, dès que possible après la naissance. Après accord de participation, un consentement éclairé écrit sera obtenu des parents, avant l'inscription à l'étude. De plus, les parents seront clairement informés de la possibilité de quitter l'étude à tout moment.

Aucune des études publiées à ce jour n'a rapporté d'effet indésirable par évacuation méconiale induite, à l'exception d'une proportion plus élevée d'ECN (bien que non statistiquement significative), de vomissements, de nausées et de bradycardie avec l'utilisation de la gastrografine orale, et d'une tendance non significative vers un risque accru d'ECN avec l'utilisation de lavements ou de suppositoires à la glycérine par rapport à l'absence de traitement. Cependant, dans l'étude ECR décrite ici, le personnel de santé impliqué dans les soins quotidiens des nourrissons participants et les enquêteurs vont surveiller de près les éventuels événements indésirables. Les événements indésirables possibles pourraient être : des saignements rectaux (y compris l'anémie induite par des saignements rectaux occultes), une perte de liquide due à une stimulation excessive des intestins immatures des prématurés ou l'effet inverse, à savoir l'absorption intestinale d'une solution saline donnée, entraînant une hypervolémie et des troubles électrolytiques, principalement une hyponatrémie. . Un comité de surveillance de la sécurité assurera le suivi des événements indésirables avec des règles d'arrêt prédéfinies. Des critères d'arrêt précoce seront appliqués en cas d'instabilité médicale, comme mentionné ci-dessus. De plus, toute l'étude sera interrompue en cas d'effet positif trop évident, rendant contraire à l'éthique de priver le groupe témoin de l'intervention, ou en cas d'effets indésirables graves.

L'inclusion de participants à l'étude dans d'autres études interventionnelles pourrait interférer avec les résultats destinés à être étudiés dans la présente étude, ce qui rend difficile l'obtention de conclusions définitives. Ainsi, les participants à l'étude ne seront pas inclus dans d'autres études interventionnelles en même temps.

L'intervention sera interrompue si le nourrisson est transféré dans un autre hôpital, comme mentionné précédemment. La décision de transférer un sujet d'étude à domicile ou dans une autre unité hospitalière ne sera basée que sur les critères actuels et ne sera pas affectée par la participation à l'étude. La participation à l'étude ne devrait pas retarder le transfert à l'hôpital d'origine et prolonger le séjour à notre USIN à Uppsala, à moins qu'un événement indésirable grave ne se produise.

Rapports et diffusion Suite à l'étude, les données seront analysées par le groupe de recherche et les résultats seront publiés dans des revues médicales révisées et éventuellement présentés lors d'une conférence de néonatologie, espérons-le au cours de l'année 2023. Il est difficile de donner un calendrier précis. La collecte des données des patients est estimée à environ 4 ans. L'analyse des données par la suite prend du temps et peut durer un an de plus jusqu'à ce que l'ensemble du projet soit terminé et prêt à être publié. Tous les chercheurs principaux auront un accès gratuit aux données brutes et le droit de publication.