Tarmskylling for å fremme enteral fôring og forhindre nekrotiserende enterokolitt hos ekstremt premature spedbarn

Studien vil bli utformet og utført som en to-arms parallell, åpen, randomisert kontrollert studie (RCT) ved et tertiærsykehus.

Ingen maskering vil bli brukt for ikke å utsette kontrollgruppen for falske intervensjoner uten nytte eller potensiell skade.

En blindet forskningskoordinator vil tilfeldig tildele kvalifiserte spedbarn ved hjelp av et dataprogrambasert randomiseringssystem (standard) eller forseglede, nummererte og ugjennomsiktige konvolutter (back-up), med et tildelingsforhold på 1:1, så snart som mulig og ikke senere enn 24 timer fra fødselen.

Beregning av prøvestørrelse er basert på forekomsten av NEC, som den sjeldneste av hendelsene som vil bli studert, som for tiden er ca. 15 % blant ekstremt premature spedbarn ved etterforskernes enhet, som nevnt ovenfor. For studiestyrke på minst 70 %, konfidensnivå på 5 % og en forventet reduksjon av NEC-forekomst fra 15 % til 8 %, bør hver studiearm inkludere ca. 100 deltakere. Hvert år behandler etterforskernes enhet omtrent 70 spedbarn født i GA 22+0 - 26+6. Forutsatt en deltakelsesgrad på 70 %, er det anslått at rekrutteringsperioden bør vare mellom 3 og 4 år, foreløpig med start i løpet av 2018. Det vil imidlertid tillates en rekrutteringsperiode på maksimalt 5 år.

Gjeldende fôringsregime og retningslinjer for fôringsintoleranse vil bli brukt for begge studiearmene.

Intervensjon Følgende intervensjon vil bli brukt på intervensjonsgruppen: spesialtrent pediatrisk kirurg vil administrere 10 ml/kg forvarmet (37oC) normalt saltvann via en rektal tube for engangsbruk i størrelse 6FR to ganger per dag, med sikte på en dybde på maksimalt 10 cm/kg, starter etter randomisering og ikke senere enn 24 timers alder, og fortsetter til full enteral ernæring på 170ml/kg/dag er oppnådd eller NEC-diagnose (Bell stadium II eller mer) er etablert, hvilken som kommer først. Intervensjonen vil imidlertid bli iverksatt maksimalt 2 uker fra fødselen. Dessuten vil intervensjonen holdes tilbake ved mistanke om infeksjon eller NEC, men vil bli gjenopptatt dersom antibiotika ikke introduseres og seponering av fôr ikke overstiger 48 timer. Kriterier for tidlig stopp inkluderer infeksjon/sepsis eller NEC-mistanke som nødvendiggjør forlenget seponering av fôr > 48 timer og/eller antibiotika, sirkulatorisk ustabilitet eller uønskede hendelser. Intervensjonen vil kun bli brukt ved NICU ved Universitetsbarnesykehuset i Uppsala og vil bli avbrutt dersom spedbarnet overføres til et annet sykehus.

Standard avdelingsretningslinjer vil bli fulgt angående ventilasjon, valg av PN, invasiv overvåking og behandling av sepsis og/eller nekrotiserende enterokolitt (NEC) for både intervensjons- og kontrollgruppene.

Sammenligningsgruppe

Følgende retningslinjer brukes for tiden ved etterforskerenheten for ekstremt premature spedbarn som ikke har tilstrekkelig avføring:

Dersom barnet ikke har passert mekonium eller allerede har passert mekonium/avføring, men ikke har gjort avføring på 3-4 dager:

• Dersom det ikke er symptomer: fortsatt EN, oppfølging av klinisk status og avføringsmønster. Hvis barnet ikke har gjort avføring på ytterligere 1-2 dager (og fortsatt er asymptomatisk), bør du vurdere følgende behandlingsstrategi for å lette avføringen:

  1. Taktil perineal stimulering utføres av en sykepleier ved hjelp av en romtemperatur fuktig kompress
  2. Forsiktig rektal stimulering utføres av en sykepleier ved bruk av et rektalkateter størrelse 6FR; dybde 1 - 2 cm
  3. Trinn 1 og 2 gjentas avhengig av effekt og avføringsmønster
  4. Hvis trinn 1 og 2 ikke resulterer i avføring og den kliniske statusen er uendret, gis klyster med 4mL/kg natriumklorid 9mg/ml
  5. Ved manglende effekt oppsøkes barnekirurg, og det vurderes fortsatt behandling; (1) årvåken venting alternativt gjentatt klyster (2) rektal utvasking med 10 ml / kg natriumklorid 9 mg / ml (3) ytterligere radiologiske og laboratorieundersøkelser
• Ved symptomer (kardiorespiratorisk ustabilitet, nedsatt abdominal status, oppkast, gallerester etc.): EN holdes tilbake, barnekirurg konsulteres og radiologiske / laboratorieundersøkelser samt tidlig behandling med antibiotika (tazobactam / piperacillin + gentamicin) vurderes .

Oppfølging Alle ekstremt premature spedbarn som er innlagt på etterforskerenheten, skrives ut til hjemmet ca. GA 35+0. Spedbarn som regionalt tilhører annet sykehus overføres vanligvis til «hjemmesykehusenhet» tidligst GA 28+0. Etter utskrivning fra sykehus følges alle ekstremt premature spedbarn rutinemessig opp i henhold til et landsdekkende skjema, frem til 5,5 års alder. Data for det meste om barns vekst samt nevrologisk og psykomotorisk utvikling samles inn, og intervensjoner gjøres etter behov.

Studiedeltakere vil bli fulgt opp til full termin korrigert alder (GA 40 +0), og medisinsk informasjon inkludert mulige behandlinger samt diagnose av NEC eller andre gastrointestinale komplikasjoner, sepsis, PDA, BPD, ROP, IVH, hyperbilirubinemi, vekstparametere (vekt, lengde, hodeomkrets) og dødelighet vil bli samlet inn av etterforskerne fra behandlende leger og elektroniske journaler. Alle de kliniske, laboratoriemessige og radiologiske funnene til spedbarn behandlet ved etterforskerenheten blir rutinemessig og kontinuerlig registrert i detalj, med bruk av medisinsk dataprogramvare, under hele sykehusinnleggelsesperioden, og disse dataene vil være lett tilgjengelige for etterforskerne. Dessuten vil data om barns vekst og nevrologiske utvikling bli samlet inn fra elektroniske journaler, frem til fylte 5,5 år. Ovennevnte data fra studiedeltakere som har blitt overført til hjemmet eller annen sykehusenhet vil bli samlet inn av etterforskerne gjennom kommunikasjon med behandlende lege ved det respektive sykehuset.

Dokumentasjon Alle data som er relevante for studien samlet inn av etterforskerne vil bli registrert og avidentifisert i elektronisk database med passordbeskyttet tilgang kun tillatt for etterforskerne.

Avslag på påmelding og frafall fra fag. Avslag på påmelding til studiet og frafall av studiet og de respektive årsakene vil bli dokumentert og rapportert i resultatene. Det vil bli gjort en innsats for å erstatte hvert av disse forsøkspersonene med et annet spedbarn i samme svangerskapsalder.

Fullføring av studien Studien vil bli fullført når antallet på 100 forsøkspersoner per studiearm er nådd (maksimalt 130 forsøkspersoner per studiearm vil bli tillatt), beregnet å være oppnådd innen år 2022 (og ikke senere enn år 2023) .

Statistisk analyse Numeriske data med gaussisk fordeling vil uttrykkes som gjennomsnitt (standardavvik), ellers som medianer (rekkevidder). Anderson-Darling test vil bli brukt for å vurdere normaliteten til dataene. Numeriske verdier vil bli sammenlignet mellom intervensjons- og kontrollgrupper ved bruk av t-tester eller Mann-Whitney U-testen. Kategoriske variabler vil bli sammenlignet med χ2 eller Fishers eksakte tester. Tider for å oppnå full enteral fôring vil bli sammenlignet med loggrangeringstesten. Multippel Cox-regresjonsanalyse vil bli brukt for å justere for kovariater, som svangerskapsalder og fødselsvekt. IBM SPPS-programvare (gjeldende versjon på publiseringstidspunktet) vil bli brukt for alle beregninger og en p-verdi på

Interimanalyse vil bli utført når 35 spedbarn har blitt rekruttert i hver studiearm (estimert ca. 1,5 år fra studiestart). En annen interimsanalyse vil bli utført når 65 spedbarn har blitt rekruttert i hver studiearm (estimert ca. 3 år fra studiestart). Uplanlagte interimsanalyser vil også bli utført ved subjektivt estimert for åpenbar forskjell mellom gruppene med hensyn til primære utfall, når som helst i løpet av studien. Studien vil bli avbrutt så snart en foreløpig analyse viser statistisk signifikante resultater angående primære utfall eller alvorlige uønskede hendelser.

Etiske vurderinger Studieprotokollen vil bli sendt inn for godkjenning til Regional Ethical Review Board i Uppsala og deretter registrert i det internasjonale registeret for kliniske studier, ClinicalTrials.gov. Foreldrene til spedbarnene vil bli informert om studien av spesialutdannet personell, både muntlig og skriftlig, før barnet blir født eller, når det ikke er mulig, så snart som mulig etter fødselen. Etter avtale om å delta vil det innhentes skriftlig informert samtykke fra foreldrene, før påmelding til studien. I tillegg vil foreldrene bli tydelig informert om muligheten til å forlate studiet når de måtte ønske det.

Ingen av studiene publisert så langt rapporterte noen uønskede hendelser ved indusert mekoniumevakuering, med unntak av en høyere andel av NEC (selv om det ikke er statistisk signifikant), oppkast, kvalme og bradykardi ved bruk av oral gastrografin, og en ikke-signifikant trend mot økt risiko for NEC ved bruk av glyserinklyster eller stikkpiller sammenlignet med ingen behandling. I RCT-studien beskrevet her vil imidlertid både helsepersonell involvert i de deltakende spedbarns daglige omsorg og etterforskerne følge nøye med på mulige uønskede hendelser. Mulige bivirkninger kan være: rektal blødning (inkludert okkult rektal blødningsindusert anemi), væsketap på grunn av overstimulering av umodne tarmer hos premature spedbarn eller motsatt effekt, nemlig intestinal absorpsjon av gitt saltvann, som fører til hypervolemi og elektrolyttforstyrrelser, hovedsakelig hyponatremia. . En sikkerhetsovervåkingskomité vil overvåke uønskede hendelser med forhåndsdefinerte stoppregler. Kriterier for tidlig stopp vil bli brukt i tilfelle medisinsk ustabilitet, som nevnt ovenfor. Videre vil hele studien avbrytes ved for åpenbar positiv effekt, noe som gjør det uetisk å frata kontrollgruppen intervensjonen, eller ved alvorlige uønskede hendelser.

Inkludering av studiedeltakere i andre intervensjonsstudier kan intervenere med resultatene som er ment å bli undersøkt i studien her, noe som gjør det vanskelig å hente definitive konklusjoner. Dermed vil ikke studiedeltakerne samtidig inkluderes i andre intervensjonsstudier.

Intervensjonen vil bli avbrutt dersom spedbarnet overføres til annet sykehus, som nevnt før. Beslutningen om å overføre et studieobjekt til hjemme- eller annen sykehusenhet vil kun baseres på gjeldende kriterier og vil ikke bli påvirket av deltakelsen i studien. Studiedeltakelse forventes ikke å forsinke overføringen til hjemmesykehuset og forlenge oppholdet ved vår NICU i Uppsala, med mindre en alvorlig bivirkning skulle oppstå.

Rapportering og formidling Etter studien vil data bli analysert av forskningsgruppen og resultatene vil bli publisert i anmeldte medisinske tidsskrifter og eventuelt presentert på en neonatologikonferanse, forhåpentligvis i løpet av år 2023. Det er vanskelig å gi en nøyaktig tidsplan. Innsamling av pasientdata anslås å vare i ca. 4 år. Dataanalyse er deretter tidkrevende og kan vare ett år til til hele prosjektet er fullført og klart for publisering. Alle hovedetterforskerne vil ha fri tilgang til rådata og rett til publisering.