Podélné změny v bezbuněčné DNA získané od dárce s léčbou tocilizumabem pro chronické odmítnutí zprostředkované protilátkou

Chronická protilátkami zprostředkovaná rejekce (ABMR) je nyní považována za hlavní příčinu pozdního selhání transplantace ledvin (1). Během posledních dvaceti let byla do oblasti transplantace ledvin zavedena řada nových imunosupresivních léků, což vedlo ke snížení četnosti časných akutních rejekcí (2). Dlouhodobé přežití štěpu se však nezlepšilo, a to především z důvodu selhání včasné diagnózy chronické ABMR a nedostatku účinných terapeutických možností. Dosud jsou možnosti léčby chronické ABMR omezené a zahrnují intravenózní imunoglobulin (IVIg), rituximab a plazmaferézu. Tato činidla jsou účinná pro léčbu akutní ABMR; jsou však obecně neúčinné při udržení funkce ledvin a prodloužení přežití štěpu u chronické ABMR.

Blokáda interleukinu-6 (IL-6) se ukázala jako slibná terapie chronické ABMR. Naše skupina nedávno uvedla, že tocilizumab, humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru IL-6, podávaná měsíčně pacientům s chronickou ABMR, je spojena se snížením dárcovských specifických protilátek (DSA), stabilizací renálních funkcí, zlepšením histologických znaků chronické ABMR a vynikající přežití pacienta a štěpu až šest let (3).

Diagnostická kritéria pro protilátkami zprostředkovanou rejekci při transplantaci ledviny vyžadují sérologický průkaz dárcovských specifických protilátek proti lidskému leukocytárnímu antigenu (HLA) nebo jiným antigenům ve spojení s histologickými nálezy ABMR při biopsii pro definitivní diagnózu ABMR [4]. Kritéria uznávají, že samotná přítomnost DSA nestačí ke klasifikaci pacienta jako pacienta s ABMR, jak bylo popsáno dříve (5). U pacientů léčených pro ABMR je snížení DSA spojeno s příznivou odpovědí, ale je pozorováno pouze u malého procenta léčených pacientů (6). Mezi léčenými pacienty s chronickou ABMR existuje podskupina s přetrvávajícím vysokým titrem DSA, ale stabilní renální funkcí a ústupem aktivních lézí ABMR při následné biopsii ledviny. Přestože tito pacienti nemusí vyžadovat pokračování léčby tocilizumabem, nelze je odlišit od pacientů s perzistentně aktivní ABMR, aniž by podstoupili další biopsii aloštěpu. Preferuje se neinvazivní test na ABMR, protože biopsie aloštěpu jsou invazivní, náročné na zdroje, nesou riziko krvácení a jsou pro pacienta časově náročné. Pokud je neinvazivní testování ABMR ověřeno, může být užitečné pro monitorování léčebné odpovědi a může pomoci při léčbě ABMR.

Protože bezbuněčná DNA od dárce (Allosure) je prediktivní pro odmítnutí transplantace ledviny, mohou podélné změny procenta bezbuněčné DNA pocházející od dárce detekované v plazmě příjemců transplantátu ledviny s chronickou ABMR korelovat s histologickou a klinickou odpovědí na léčba. Primárním cílem je posoudit, zda longitudinální změny v bezbuněčné DNA pocházející od dárce korelují s histologickou a klinickou odpovědí na léčbu tocilizumabem u chronické ABMR. Sekundárními cíli je zhodnotit výkonnost testu bezbuněčné DNA pocházející od dárce měřené proti histologickým nálezům na biopsii, poskytnout molekulární důkaz pro odpověď na léčbu tocilizumabem a popsat časový průběh léčebného účinku tocilizumabu u chronické ABMR.