Cambiamenti longitudinali nel DNA libero da cellule derivato da donatore con trattamento con tocilizumab per rigetto cronico mediato da anticorpi

Il rigetto cronico mediato da anticorpi (ABMR) è ora riconosciuto come la principale causa di insufficienza tardiva del trapianto di rene (1). Negli ultimi vent'anni sono stati introdotti numerosi nuovi farmaci immunosoppressori nel campo del trapianto di rene, portando a una riduzione dei tassi di rigetto acuto precoce (2). Tuttavia, la sopravvivenza a lungo termine dell'innesto non è migliorata, principalmente a causa della mancata diagnosi tempestiva di ABMR cronico e della mancanza di opzioni terapeutiche efficaci. Ad oggi, le opzioni terapeutiche per l'ABMR cronico sono limitate e includono immunoglobuline per via endovenosa (IVIg), rituximab e plasmaferesi. Questi agenti sono efficaci per il trattamento dell'ABMR acuto; tuttavia, sono generalmente inefficaci nel sostenere la funzione renale e nel prolungare la sopravvivenza dell'innesto nell'ABMR cronico.

Il blocco dell'interleuchina-6 (IL-6) è emerso come una terapia promettente per l'ABMR cronico. Il nostro gruppo ha recentemente riferito che tocilizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato contro il recettore IL-6, somministrato mensilmente a pazienti con ABMR cronico è associato a una riduzione degli anticorpi specifici del donatore (DSA), stabilizzazione della funzione renale, miglioramento delle caratteristiche istologiche di ABMR cronico e un'eccellente sopravvivenza del paziente e dell'innesto fino a sei anni (3).

I criteri diagnostici per il rigetto mediato da anticorpi nel trapianto di rene richiedono l'evidenza sierologica di anticorpi specifici del donatore contro l'antigene leucocitario umano (HLA) o altri antigeni insieme ai reperti istologici di ABMR alla biopsia per una diagnosi definitiva di ABMR (4). I criteri riconoscono che la mera presenza di DSA da sola non è sufficiente per classificare un paziente come affetto da ABMR, come descritto in precedenza (5). Tra i pazienti trattati per ABMR, una riduzione del DSA è associata a una risposta favorevole, ma si osserva solo in una piccola percentuale di pazienti trattati (6). Tra i pazienti con ABMR cronico trattati, esiste un sottogruppo con persistenza di DSA ad alto titolo, ma con funzione renale stabile e risoluzione delle lesioni attive di ABMR alla biopsia renale di follow-up. Sebbene questi pazienti possano non giustificare il proseguimento della terapia con tocilizumab, non possono essere distinti dai pazienti con ABMR persistentemente attivo senza sottoporsi a un'ulteriore biopsia dell'allotrapianto. È preferibile un test non invasivo per ABMR, poiché le biopsie dell'allotrapianto sono invasive, richiedono molte risorse, comportano un rischio di sanguinamento e richiedono tempo per il paziente. Se convalidati, i test non invasivi per l'ABMR possono essere utili per il monitoraggio di una risposta al trattamento e possono aiutare a guidare la terapia per l'ABMR.

Poiché il DNA libero da cellule derivato da donatore (Allosure) è predittivo del rigetto nel trapianto di rene, i cambiamenti longitudinali nella percentuale di DNA libero da cellule derivate da donatore rilevati nel plasma di pazienti sottoposti a trapianto di rene con ABMR cronico possono essere correlati a una risposta istologica e clinica a trattamento. L'obiettivo primario è valutare se i cambiamenti longitudinali nel DNA libero derivato da donatore siano correlati alla risposta istologica e clinica al trattamento con tocilizumab per ABMR cronico. Gli obiettivi secondari sono valutare le prestazioni del test del DNA libero da cellule derivato da donatore misurato rispetto ai risultati istologici sulla biopsia, fornire prove molecolari per la risposta alla terapia con tocilizumab e descrivere il decorso temporale dell'effetto del trattamento di tocilizumab nell'ABMR cronico.