Langsgående ændringer i donorafledt cellefrit DNA med tocilizumabbehandling for kronisk antistofmedieret afstødning

Kronisk antistof-medieret afstødning (ABMR) er nu anerkendt som den førende årsag til sen nyretransplantationssvigt (1). En række nye immunsuppressive lægemidler er blevet introduceret til området for nyretransplantation i løbet af de sidste tyve år, hvilket har ført til en reduktion i antallet af tidlige akutte afstødninger (2). Imidlertid er langsigtet graftoverlevelse ikke forbedret, primært på grund af manglende rettidig diagnose af kronisk ABMR og mangel på effektive terapeutiske muligheder. Til dato er behandlingsmulighederne for kronisk ABMR begrænsede og omfatter intravenøst ​​immunglobulin (IVIg), rituximab og plasmaferese. Disse midler er effektive til behandling af akut ABMR; dog er de generelt ineffektive til at opretholde nyrefunktionen og forlænge transplantatoverlevelsen ved kronisk ABMR.

Interleukin-6 (IL-6) blokade er dukket op som en lovende terapi for kronisk ABMR. Vores gruppe rapporterede for nylig, at tocilizumab, et humaniseret monoklonalt antistof mod IL-6-receptoren, administreret månedligt til patienter med kronisk ABMR, er forbundet med en reduktion i donorspecifikke antistoffer (DSA), stabilisering af nyrefunktionen, forbedring af histologiske træk ved kronisk ABMR. og fremragende patient- og transplantatoverlevelse op til seks år (3).

De diagnostiske kriterier for antistofmedieret afstødning ved nyretransplantation kræver serologisk evidens for donorspecifikke antistoffer mod humant leukocytantigen (HLA) eller andre antigener i forbindelse med histologiske fund af ABMR på biopsi for en endelig diagnose af ABMR (4). Kriterierne anerkender, at den blotte tilstedeværelse af DSA alene ikke er tilstrækkelig til at klassificere en patient som havende ABMR, som det er beskrevet tidligere (5). Blandt patienter behandlet for ABMR er en reduktion i DSA forbundet med et gunstigt respons, men det observeres kun hos en lille procentdel af behandlede patienter (6). Blandt patienter med kronisk ABMR, der behandles, er der en undergruppe med vedvarende høj titer DSA, men stabil nyrefunktion og opløsning af aktive læsioner af ABMR på opfølgende nyrebiopsi. Selvom disse patienter muligvis ikke berettiger til fortsat behandling med tocilizumab, kan de ikke skelnes fra patienter med vedvarende aktiv ABMR uden at have gennemgået en yderligere allotransplantatbiopsi. En ikke-invasiv test for ABMR foretrækkes, da allotransplantatbiopsier er invasive, ressourcekrævende, medfører risiko for blødning og er tidskrævende for patienten. Hvis valideret, kan ikke-invasiv testning for ABMR være nyttig til overvågning af et behandlingsrespons og kan hjælpe med at vejlede terapi for ABMR.

Fordi donorafledt cellefrit DNA (Allosure) forudsiger afstødning og nyretransplantation, kan longitudinelle ændringer i procentdelen af ​​donorafledt cellefrit DNA påvist i plasma fra nyretransplantationsmodtagere med kronisk ABMR korrelere med en histologisk og klinisk respons på behandling. Det primære formål er at vurdere, om longitudinelle ændringer i donorafledt cellefrit DNA korrelerer med histologisk og klinisk respons på behandling med tocilizumab for kronisk ABMR. De sekundære mål er at vurdere testydelsen af ​​donorafledt cellefrit DNA målt mod histologiske fund på biopsi, tilvejebringe molekylær evidens for respons på tocilizumab-terapi og at beskrive tidsforløbet af behandlingseffekten af ​​tocilizumab ved kronisk ABMR.