Längsveränderungen in der vom Spender stammenden zellfreien DNA mit Tocilizumab-Behandlung bei chronischer Antikörper-vermittelter Abstoßung

Chronische Antikörper-vermittelte Abstoßung (ABMR) gilt heute als Hauptursache für spätes Nierentransplantationsversagen (1). In den letzten zwanzig Jahren wurde eine Reihe neuer immunsuppressiver Medikamente auf dem Gebiet der Nierentransplantation eingeführt, was zu einer Verringerung der frühen akuten Abstoßungsraten führte (2). Das langfristige Überleben des Transplantats hat sich jedoch nicht verbessert, hauptsächlich aufgrund des Versäumnisses, eine rechtzeitige Diagnose einer chronischen ABMR zu stellen, und eines Mangels an wirksamen therapeutischen Optionen. Bisher sind die Behandlungsoptionen für chronische ABMR begrenzt und umfassen intravenöses Immunglobulin (IVIg), Rituximab und Plasmapherese. Diese Mittel sind zur Behandlung von akuter ABMR wirksam; Sie sind jedoch im Allgemeinen unwirksam, um die Nierenfunktion aufrechtzuerhalten und das Überleben des Transplantats bei chronischer ABMR zu verlängern.

Die Blockade von Interleukin-6 (IL-6) hat sich als vielversprechende Therapie für chronische ABMR herausgestellt. Unsere Gruppe berichtete kürzlich, dass Tocilizumab, ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor, der Patienten mit chronischer ABMR monatlich verabreicht wird, mit einer Verringerung der spenderspezifischen Antikörper (DSA), einer Stabilisierung der Nierenfunktion und einer Verbesserung der histologischen Merkmale einer chronischen ABMR verbunden ist , und ausgezeichnetes Patienten- und Transplantatüberleben von bis zu sechs Jahren (3).

Die diagnostischen Kriterien für eine Antikörper-vermittelte Abstoßung bei einer Nierentransplantation erfordern den serologischen Nachweis von Spender-spezifischen Antikörpern gegen humanes Leukozyten-Antigen (HLA) oder andere Antigene in Verbindung mit histologischen Befunden von ABMR bei der Biopsie für eine definitive Diagnose von ABMR (4). Die Kriterien erkennen an, dass das bloße Vorhandensein von DSA allein nicht ausreicht, um einen Patienten als Patienten mit ABMR zu klassifizieren, wie zuvor beschrieben wurde (5). Bei Patienten, die wegen ABMR behandelt werden, ist eine Verringerung der DSA mit einem günstigen Ansprechen verbunden, wird jedoch nur bei einem kleinen Prozentsatz der behandelten Patienten beobachtet (6). Unter den Patienten mit chronischer ABMR, die behandelt werden, gibt es eine Untergruppe mit Persistenz von DSA mit hohem Titer, aber stabiler Nierenfunktion und Auflösung aktiver Läsionen von ABMR bei einer nachfolgenden Nierenbiopsie. Obwohl diese Patienten möglicherweise keine Fortsetzung der Therapie mit Tocilizumab rechtfertigen, können sie nicht von Patienten mit anhaltend aktiver ABMR unterschieden werden, ohne sich einer zusätzlichen Allotransplantat-Biopsie zu unterziehen. Ein nicht-invasiver ABMR-Test wird bevorzugt, da Allotransplantat-Biopsien invasiv und ressourcenintensiv sind, ein Blutungsrisiko bergen und für den Patienten zeitaufwändig sind. Wenn validiert, können nicht-invasive Tests auf ABMR nützlich sein, um ein Ansprechen auf die Behandlung zu überwachen, und können helfen, die Therapie für ABMR zu leiten.

Da vom Spender stammende zellfreie DNA (Allosure) eine Abstoßungsreaktion bei einer Nierentransplantation vorhersagt, können Längsveränderungen des Prozentsatzes an vom Spender stammender zellfreier DNA, die im Plasma von Nierentransplantatempfängern mit chronischer ABMR nachgewiesen werden, mit einem histologischen und klinischen Ansprechen auf korrelieren Behandlung. Das Hauptziel besteht darin, zu beurteilen, ob Längsveränderungen in der vom Spender stammenden zellfreien DNA mit dem histologischen und klinischen Ansprechen auf die Behandlung mit Tocilizumab bei chronischer ABMR korrelieren. Die sekundären Ziele sind die Bewertung der Testleistung von Spender-abgeleiteter zellfreier DNA, gemessen anhand histologischer Befunde bei der Biopsie, die Bereitstellung molekularer Beweise für das Ansprechen auf die Tocilizumab-Therapie und die Beschreibung des Zeitverlaufs der Behandlungswirkung von Tocilizumab bei chronischer ABMR.