Účinky trehalózy a polyfenolů u vaskulopatických pacientů

Onemocnění periferních tepen (PAD) je důležitým projevem systémové aterosklerózy a je charakterizováno ucpáním tepen dolních končetin. PAD je obvykle spojena s vaskulárními komplikacemi, které se vyskytují nejen v periferní cirkulaci, ale také v mozkových a koronárních stromech (PubMed ID: 9892517). Intermitentní klaudikace, typický klinický projev onemocnění, který postihuje asi třetinu pacientů s PAD, je identifikován změnou průtoku krve do dolních končetin během cvičení, zhoršuje se u 25 % pacientů a asi 5 % utrpí amputaci (PubMed ID : 2647761). Při vzniku klaudikace hrají klíčovou roli tepny, arterioly a kapiláry, které obsluhují tkáň kosterního svalstva distálně od místa stenózy. Zdá se, že endoteliální dysfunkce, snížená oxidace glukózy, akumulace toxických metabolitů, změna tvorby oxidu dusnatého (NO) a oxidační stres hrají roli mezi faktory, které přispívají ke snížení průtoku krve u pacientů s PAD (PubMed ID: 17298965). Oxid dusnatý (NO) je syntetizován L-argininem, je konstitutivně uvolňován endoteliálními buňkami a slouží k regulaci vaskulárního tonu a k inhibici funkce krevních destiček. NO je silná antiaterosklerotická molekula, jak ukázala experimentální studie, která ukazuje, že integrace L-argininu snižuje progresi aterosklerózy. Tvorba NO je u pacientů s PAD snížena a mezi různými mechanismy zapojenými do snížené tvorby NO může hrát klíčovou roli zvýšení oxidačního stresu vedoucí k urychlené degradaci NO nebo inhibici NO syntázy.

Zvýšené sérové ​​hladiny isoprostanů a autoprotilátek proti oxidovaným lipoproteinům s nízkou hustotou potvrzují nárůst oxidačního stresu u těchto pacientů. Dále roli oxidačního stresu potvrzuje intervenční studie, ve které pacienti s PAD léčení propionyl-L-karnitinem (6 g/den) po dobu 7 dnů významně zvýšili maximální ujetou vzdálenost (MWD), zvýšili biologickou dostupnost NO a snížení oxidačního stresu.

Pacienti s PAD mají riziko kardiovaskulární a cerebrovaskulární mortality zvýšené dvakrát až třikrát ve srovnání se zdravými subjekty. Změna funkce krevních destiček se podílí na rozvoji a progresi aterosklerózy, stejně jako na patogenezi akutních srdečních ischemických příhod. Aktivace krevních destiček je u pacientů s ischemií dolních končetin ve srovnání se zdravými kontrolami zvýšená, protože naznačuje protrombotický stav.

Polyfenoly jsou třídou přírodních, syntetických a semisyntetických molekul charakterizovaných přítomností fenolických jednotek. V posledních desetiletích probíhají prospektivní a epidemiologické studie, které ukazují potenciálně příznivé účinky těchto molekul na lidské zdraví (například na kardiovaskulární a nervový systém). Zejména polyfenoly uplatňují svůj příznivý účinek prostřednictvím inhibice NADPH oxidázy (Nox2), která je klíčová pro tvorbu reaktivních forem kyslíku (ROS). Existuje několik flavonoidů, které mohou vykazovat protidestičkové účinky, například zeslabením procesu aktivace krevních destiček. Kromě toho mohou polyfenoly také vykazovat příznivé účinky prostřednictvím aktivace autofagie.

Autofagie je intracelulární cytoprotektivní proces, který zprostředkovává degradaci proteinů, přeměnu organel, recyklaci cytoplazmatických složek v podmínkách nedostatku živin a buněčného stresu (PubMed ID: 15068787). Autofagie navíc hraje důležitou roli při odstraňování přebytečných buněčných ROS udržováním redoxní rovnováhy (PubMed ID: 27200146). Degradované materiály v autofagozomu jsou pak použity pro anabolické reakce, k udržení energetických hladin a poskytnutí jednoduchých molekul pocházejících z procesu degradace, které mohou být znovu použity buňkami pro jiné funkce. Autofagie tedy pomáhá buňkám přizpůsobit se energetickým a stresovým změnám tím, že podporuje buněčný metabolismus, homeostázu a přežití (PubMed ID: 18006683). Nedostatečná autofagická aktivita může přispět k buněčné smrti. Několik studií ukázalo, že inhibice autofagického toku může přispívat k patogenezi kardiovaskulárních onemocnění, cukrovky, zánětlivých poruch, rakoviny a fyzického stresu (PubMed ID: 18191218).

Trehalóza je přírodní disacharid složený ze dvou molekul glukózy spojených α1-1-glykosidickou vazbou, která je syntetizována nižšími organismy, jako jsou kvasinky, hmyzí bakterie a rostliny, ale ne savci. Trehalóza plní řadu funkcí, které ji odlišují od ostatních běžných disacharidů, včetně ochranného působení proti různým stresorům, jako je oxidační stres, teplotní změny, akumulace proteinových agregátů a dehydratace (PubMed ID: 12626396). Kromě toho nedávné důkazy ukázaly, že trehalóza by mohla zabránit zánětlivým reakcím vyvolaným endotoxickým šokem in vivo i in vitro (PubMed ID: 17172986 and PubMed ID: 18555988). Orální podávání tohoto disacharidu je schopno drasticky snížit rozvoj a progresi neurodegenerativních poruch, jaterní steatózy, poškození ledvin, inzulínové rezistence, aterosklerózy, postischemické srdeční remodelace a pankreatitidy (PubMed ID: 22689910, PubMed ID: 21147367 a Pub ID : 29724354) především prostřednictvím stimulace autofagie. Bylo skutečně prokázáno, že trehalóza je silným induktorem autofagie (PubMed ID: 17182613). Naše předběžná data in vitro navíc ukázala, že trehalóza v kombinaci se směsí polyfenolů (katechin a epikatechin) může snížit aktivaci krevních destiček, oxidační stres a zlepšit autofagický tok. Nakonec jsme v endoteliálních buňkách pozorovali, že směs by mohla zvýšit produkci NO, angiogenetické vlastnosti a životaschopnost buněk.