Effecten van trehalose en polyfenolen bij vasculopathische patiënten

Perifere arteriële ziekte (PAD) is een belangrijke manifestatie van systemische atherosclerose en wordt gekenmerkt door obstructie van de slagaders van de onderste ledematen. PAD wordt meestal geassocieerd met vasculaire complicaties die niet alleen in de perifere circulatie voorkomen, maar ook in cerebrale en coronaire bomen (PubMed ID: 9892517). Claudicatio intermittens, de typische klinische manifestatie van de ziekte die ongeveer een derde van de PAD-patiënten treft, wordt geïdentificeerd door een verandering in de bloedtoevoer naar de onderste ledematen tijdens inspanning, verergert bij 25% van de patiënten en ongeveer 5% ondergaat een amputatie (PubMed ID : 2647761). Slagaders, arteriolen en haarvaten die het skeletspierweefsel distaal van de plaats van de stenose bedienen, spelen een sleutelrol bij het ontstaan ​​van claudicatio. Endotheliale disfunctie, verminderde glucose-oxidatie, accumulatie van toxische metabolieten, verandering in stikstofmonoxide (NO)-generatie en oxidatieve stress lijken een rol te spelen bij de factoren die bijdragen aan het verminderen van de bloedstroom bij PAD-patiënten (PubMed ID: 17298965). Stikstofmonoxide (NO) wordt gesynthetiseerd door L-arginine, wordt constitutief vrijgegeven door endotheelcellen en dient om de vasculaire tonus te reguleren en de bloedplaatjesfunctie te remmen. NO is een krachtig anti-atherosclerotisch molecuul, zoals blijkt uit een experimenteel onderzoek dat aantoont dat de integratie van L-arginine de progressie van atherosclerose vermindert. De aanmaak van NO is verminderd bij patiënten met PAD en tussen de verschillende mechanismen die betrokken zijn bij de verminderde aanmaak van NO, zou de toename van oxidatieve stress een sleutelrol kunnen spelen die leidt tot versnelde afbraak van NO of remming van NO-synthase.

Verhoogde serumspiegels van isoprostanen en auto-antilichamen tegen geoxideerde lipoproteïnen met lage dichtheid bevestigen de toename van oxidatieve stress bij deze patiënten. Bovendien wordt de rol van oxidatieve stress bevestigd door een interventiestudie waarin PAD-patiënten die gedurende 7 dagen werden behandeld met propionyl-L-carnitine (6 g/dag) de maximaal afgelegde afstand (MWD), een toename van de biologische beschikbaarheid van NO en een vermindering van oxidatieve stress.

PAD-patiënten hebben een risico op cardiovasculaire en cerebrovasculaire mortaliteit dat twee tot drie keer zo hoog is als bij gezonde proefpersonen. De verandering van de bloedplaatjesfunctie is betrokken bij de ontwikkeling en progressie van atherosclerose, evenals bij de pathogenese van acute cardiale ischemische gebeurtenissen. De activering van bloedplaatjes is verhoogd bij patiënten met ischemie van de onderste ledematen in vergelijking met gezonde controles, omdat dit een protrombotische toestand suggereert.

Polyfenolen zijn een klasse van natuurlijke, synthetische en semi-synthetische moleculen die worden gekenmerkt door de aanwezigheid van fenolische eenheden. In de afgelopen decennia zijn prospectieve en epidemiologische studies uitgevoerd die potentieel gunstige effecten van deze moleculen op de gezondheid van de mens aantonen (bijvoorbeeld op het cardiovasculaire systeem en het zenuwstelsel). Met name de polyfenolen oefenen hun heilzame werking uit door de remming van NADPH-oxidase (Nox2), die cruciaal is voor de vorming van reactieve zuurstofspecies (ROS). Er zijn verschillende flavonoïden die plaatjesaggregatieremmende effecten kunnen uitoefenen, bijvoorbeeld door het proces van activering van bloedplaatjes te verminderen. Bovendien kunnen polyfenolen ook gunstige effecten uitoefenen door autofagie te activeren.

Autofagie is een intracellulair cytoprotectief proces dat eiwitafbraak, organelomzetting, recycling van cytoplasmatische componenten in omstandigheden van nutriëntengebrek en cellulaire stress bemiddelt (PubMed ID: 15068787). Bovendien speelt autofagie een belangrijke rol bij het verwijderen van overtollige cellulaire ROS door een redoxbalans te handhaven (PubMed ID: 27200146). De afgebroken materialen in het autofagosoom worden vervolgens gebruikt voor anabole reacties, om het energieniveau op peil te houden en om eenvoudige moleculen te leveren die afkomstig zijn van het afbraakproces en die door cellen kunnen worden hergebruikt voor andere functies. Autofagie helpt daarom cellen zich aan te passen aan energie- en stressveranderingen door het celmetabolisme, de homeostase en overleving te ondersteunen (PubMed ID: 18006683). De onvoldoende autofagische activiteit kan bijdragen aan celdood. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat remming van autofagische stroom kan bijdragen aan de pathogenese van hart- en vaatziekten, diabetes, ontstekingsaandoeningen, kanker en fysieke stress (PubMed ID: 18191218).

Trehalose is een natuurlijke disaccharide die bestaat uit twee glucosemoleculen die zijn verbonden door een α1-1-glycosidische binding, die wordt gesynthetiseerd door lagere organismen zoals gisten, insectenbacteriën en planten, maar niet door zoogdieren. Trehalose vervult meerdere functies die het onderscheiden van andere veel voorkomende disachariden, waaronder een beschermende werking tegen verschillende stressoren, zoals oxidatieve stress, temperatuurveranderingen, ophoping van eiwitaggregaten en uitdroging (PubMed ID: 12626396). Bovendien heeft recent bewijs aangetoond dat trehalose ontstekingsreacties geïnduceerd door endotoxische shock zowel in vivo als in vitro zou kunnen voorkomen (PubMed ID: 17172986 en PubMed ID: 18555988). De orale toediening van deze disaccharide kan de ontwikkeling en progressie van neurodegeneratieve aandoeningen, leververvetting, nierbeschadiging, insulineresistentie, atherosclerose, post-ischemische cardiale remodellering en pancreatitis drastisch verminderen (PubMed ID: 22689910, PubMed ID: 21147367 en PubMed ID : 29724354) voornamelijk door het stimuleren van autofagie. Er is inderdaad aangetoond dat trehalose een sterke inductor is van autofagie (PubMed ID: 17182613). Bovendien toonden onze voorlopige in vitro gegevens aan dat trehalose in combinatie met een mix van polyfenolen (catechine en epicatechine) de activering van bloedplaatjes en oxidatieve stress kan verminderen en de autofagische stroom kan verbeteren. Ten slotte hebben we in de endotheelcellen waargenomen dat de mix de productie van NO, angiogenetische eigenschappen en cellevensvatbaarheid zou kunnen verhogen.