Efeitos da Trealose e dos Polifenóis em Pacientes Vasculopatas

A doença arterial periférica (DAP) é uma importante manifestação da aterosclerose sistêmica e caracteriza-se pela obstrução das artérias dos membros inferiores. A DAP geralmente está associada a complicações vasculares que ocorrem não apenas na circulação periférica, mas também nas árvores cerebral e coronária (PubMed ID: 9892517). A claudicação intermitente, manifestação clínica típica da doença que afeta cerca de um terço dos pacientes com DAP, é identificada por uma alteração no fluxo sanguíneo para as extremidades inferiores durante o exercício, piora em 25% dos pacientes e cerca de 5% sofre amputação (PubMed ID : 2647761). Artérias, arteríolas e capilares que servem o tecido muscular esquelético distal ao local da estenose desempenham um papel fundamental no início da claudicação. A disfunção endotelial, redução da oxidação da glicose, acúmulo de metabólitos tóxicos, alteração na geração de óxido nítrico (NO) e estresse oxidativo parecem desempenhar um papel entre os fatores que contribuem para a redução do fluxo sanguíneo em pacientes com DAP (PubMed ID: 17298965). O óxido nítrico (NO) é sintetizado pela L-arginina, é liberado constitutivamente pelas células endoteliais e serve para regular o tônus ​​vascular e inibir a função plaquetária. O NO é uma potente molécula anti-aterosclerótica, como mostra um estudo experimental que mostra que a integração da L-arginina reduz a progressão da aterosclerose. A geração de NO é reduzida em pacientes com DAP e entre os diferentes mecanismos envolvidos na redução da geração de NO, o aumento do estresse oxidativo poderia desempenhar um papel fundamental levando à degradação acelerada de NO ou inibição da NO sintase.

Níveis séricos aumentados de isoprostanos e autoanticorpos contra lipoproteínas oxidadas de baixa densidade confirmam o aumento do estresse oxidativo nesses pacientes. Além disso, o papel do estresse oxidativo é confirmado por um estudo de intervenção no qual pacientes com DAP tratados com propionil-L-carnitina (6 g/dia) por 7 dias aumentaram significativamente a distância máxima percorrida (MWD), um aumento na biodisponibilidade de NO e uma redução do estresse oxidativo.

Pacientes com DAP têm um risco de mortalidade cardiovascular e cerebrovascular aumentado duas a três vezes em comparação com indivíduos saudáveis. A alteração da função plaquetária está implicada no desenvolvimento e progressão da aterosclerose, bem como na patogênese de eventos isquêmicos cardíacos agudos. A ativação plaquetária está aumentada em pacientes com isquemia de membro inferior em comparação com controles saudáveis, uma vez que sugere um estado pró-trombótico.

Os polifenóis são uma classe de moléculas naturais, sintéticas e semissintéticas caracterizadas pela presença de unidades fenólicas. Nas últimas décadas, estudos prospectivos e epidemiológicos que mostram efeitos potencialmente benéficos dessas moléculas na saúde humana (por exemplo, no sistema cardiovascular e nervoso). Em particular, os polifenóis exercem seu efeito benéfico através da inibição da NADPH oxidase (Nox2), que é crucial para a formação de espécies reativas de oxigênio (ROS). Existem vários flavonóides que podem exercer efeitos antiplaquetários, por exemplo, atenuando o processo de ativação plaquetária. Além disso, os polifenóis também podem exercer efeitos benéficos através da ativação da autofagia.

A autofagia é um processo citoprotetor intracelular que medeia a degradação de proteínas, renovação de organelas, reciclagem de componentes citoplasmáticos em condições de privação de nutrientes e estresse celular (PubMed ID: 15068787). Além disso, a autofagia desempenha um papel importante na remoção do excesso de ROS celular, mantendo um equilíbrio redox (PubMed ID: 27200146). Os materiais degradados no autofagossomo são então utilizados para reações anabólicas, para sustentar os níveis de energia e fornecer moléculas simples derivadas do processo de degradação que podem ser reutilizadas pelas células para outras funções. A autofagia, portanto, ajuda as células a se adaptarem às mudanças de energia e estresse, apoiando o metabolismo celular, a homeostase e a sobrevivência (PubMed ID: 18006683). A atividade autofágica insuficiente pode contribuir para a morte celular. Vários estudos mostraram que a inibição do fluxo autofágico pode contribuir para a patogênese de doenças cardiovasculares, diabetes, distúrbios inflamatórios, câncer e estresse físico (PubMed ID: 18191218).

A trealose é um dissacarídeo natural composto por duas moléculas de glicose ligadas por uma ligação α1-1-glicosídica, que é sintetizada por organismos inferiores, como leveduras, bactérias de insetos e plantas, mas não por mamíferos. A trealose desempenha múltiplas funções que a distinguem de outros dissacarídeos comuns, incluindo uma ação protetora contra vários estressores, como estresse oxidativo, mudanças de temperatura, acúmulo de agregados proteicos e desidratação (PubMed ID: 12626396). Além disso, evidências recentes mostraram que a trealose pode prevenir respostas inflamatórias induzidas por choque endotóxico in vivo e in vitro (PubMed ID: 17172986 e PubMed ID: 18555988). A administração oral deste dissacarídeo é capaz de reduzir drasticamente o desenvolvimento e progressão de distúrbios neurodegenerativos, esteatose hepática, dano renal, resistência à insulina, aterosclerose, remodelamento cardíaco pós-isquêmico e pancreatite (PubMed ID: 22689910, PubMed ID: 21147367 e PubMed ID : 29724354) principalmente através da estimulação da autofagia. De fato, foi demonstrado que a trealose é um forte indutor de autofagia (PubMed ID: 17182613). Além disso, nossos dados in vitro preliminares mostraram que a trealose em combinação com uma mistura de polifenóis (catequina e epicatequina) pode reduzir a ativação plaquetária, o estresse oxidativo e melhorar o fluxo autofágico. Por fim, observamos nas células endoteliais que a mistura poderia aumentar a produção de NO, propriedade angiogênica e viabilidade celular.