Wpływ trehalozy i polifenoli na pacjentów z zapaleniem naczyń

Choroba tętnic obwodowych (PAD) jest ważnym objawem miażdżycy układowej i charakteryzuje się niedrożnością tętnic kończyn dolnych. PAD jest zwykle związana z powikłaniami naczyniowymi, które występują nie tylko w krążeniu obwodowym, ale także w drzewach mózgowych i wieńcowych (PubMed ID: 9892517). Chromanie przestankowe, typowa manifestacja kliniczna choroby, która dotyka około jednej trzeciej pacjentów z PAD, jest identyfikowane jako zmiana przepływu krwi do kończyn dolnych podczas ćwiczeń, pogarsza się u 25% pacjentów, a około 5% cierpi na amputację (PubMed ID : 2647761). Tętnice, tętniczki i naczynia włosowate, które obsługują tkankę mięśni szkieletowych dystalnie od miejsca zwężenia, odgrywają kluczową rolę w wystąpieniu chromania przestankowego. Dysfunkcja śródbłonka, zmniejszone utlenianie glukozy, nagromadzenie toksycznych metabolitów, zmiany w wytwarzaniu tlenku azotu (NO) i stres oksydacyjny wydają się odgrywać rolę wśród czynników, które przyczyniają się do zmniejszenia przepływu krwi u pacjentów z PAD (PubMed ID: 17298965). Tlenek azotu (NO) jest syntetyzowany przez L-argininę, jest konstytutywnie uwalniany przez komórki śródbłonka i służy do regulacji napięcia naczyń i hamowania funkcji płytek krwi. NO jest silną cząsteczką przeciwmiażdżycową, jak wykazano w badaniu eksperymentalnym, które pokazuje, że integracja L-argininy zmniejsza postęp miażdżycy. Wytwarzanie NO jest zmniejszone u pacjentów z PAD, a spośród różnych mechanizmów zaangażowanych w zmniejszone wytwarzanie NO, wzrost stresu oksydacyjnego może odgrywać kluczową rolę prowadzącą do przyspieszonej degradacji NO lub hamowania syntazy NO.

Podwyższone poziomy izoprostanów w surowicy i autoprzeciwciał przeciwko utlenionym lipoproteinom o małej gęstości potwierdzają wzrost stresu oksydacyjnego u tych pacjentów. Ponadto rolę stresu oksydacyjnego potwierdza badanie interwencyjne, w którym pacjenci z PAD leczeni propionylo-L-karnityną (6 g/dobę) przez 7 dni znacząco zwiększyli maksymalny przebyty dystans (MWD), wzrost biodostępności NO i redukcja stresu oksydacyjnego.

U pacjentów z PAD ryzyko śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych jest zwiększone od dwóch do trzech razy w porównaniu ze zdrowymi osobami. Zmiana funkcji płytek krwi jest zaangażowana w rozwój i progresję miażdżycy tętnic, jak również w patogenezę ostrych zdarzeń niedokrwiennych serca. Aktywacja płytek krwi jest zwiększona u pacjentów z niedokrwieniem kończyn dolnych w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną, ponieważ sugeruje to stan prozakrzepowy.

Polifenole to klasa naturalnych, syntetycznych i półsyntetycznych cząsteczek charakteryzujących się obecnością jednostek fenolowych. W ostatnich dziesięcioleciach przeprowadzono badania prospektywne i epidemiologiczne, które wykazały potencjalnie korzystny wpływ tych cząsteczek na zdrowie człowieka (m.in. na układ sercowo-naczyniowy i nerwowy). W szczególności polifenole wywierają korzystne działanie poprzez hamowanie oksydazy NADPH (Nox2), która ma kluczowe znaczenie dla powstawania reaktywnych form tlenu (ROS). Istnieje kilka flawonoidów, które mogą wywierać działanie przeciwpłytkowe, na przykład poprzez osłabianie procesu aktywacji płytek krwi. Ponadto polifenole mogą również wywierać korzystny wpływ poprzez aktywację autofagii.

Autofagia to wewnątrzkomórkowy proces cytoprotekcyjny, który pośredniczy w degradacji białek, obrocie organelli, recyklingu składników cytoplazmatycznych w warunkach niedoboru składników odżywczych i stresu komórkowego (PubMed ID: 15068787). Ponadto autofagia odgrywa ważną rolę w usuwaniu nadmiaru komórkowych ROS poprzez utrzymanie równowagi redoks (PubMed ID: 27200146). Zdegradowane materiały w autofagosomie są następnie wykorzystywane do reakcji anabolicznych, do utrzymania poziomu energii i dostarczenia prostych cząsteczek pochodzących z procesu degradacji, które mogą być ponownie wykorzystane przez komórki do innych funkcji. Dlatego autofagia pomaga komórkom przystosować się do zmian energii i stresu, wspierając metabolizm komórkowy, homeostazę i przeżycie (PubMed ID: 18006683). Niewystarczająca aktywność autofagiczna może przyczynić się do śmierci komórki. Kilka badań wykazało, że hamowanie przepływu autofagicznego może przyczyniać się do patogenezy chorób sercowo-naczyniowych, cukrzycy, zaburzeń zapalnych, raka i stresu fizycznego (PubMed ID: 18191218).

Trehaloza jest naturalnym disacharydem złożonym z dwóch cząsteczek glukozy połączonych wiązaniem α1-1-glikozydowym, syntetyzowanym przez organizmy niższe, takie jak drożdże, bakterie owadzie i rośliny, ale nie przez ssaki. Trehaloza spełnia wiele funkcji, które odróżniają ją od innych powszechnych disacharydów, w tym działanie ochronne przed różnymi stresorami, takimi jak stres oksydacyjny, zmiany temperatury, gromadzenie się agregatów białkowych i odwodnienie (PubMed ID: 12626396). Ponadto ostatnie dowody wykazały, że trehaloza może zapobiegać reakcjom zapalnym wywołanym przez wstrząs endotoksyczny zarówno in vivo, jak i in vitro (PubMed ID: 17172986 i PubMed ID: 18555988). Doustne podawanie tego disacharydu jest w stanie drastycznie zmniejszyć rozwój i postęp zaburzeń neurodegeneracyjnych, stłuszczenia wątroby, uszkodzenia nerek, insulinooporności, miażdżycy tętnic, przebudowy serca po niedokrwieniu i zapalenia trzustki (PubMed ID: 22689910, PubMed ID: 21147367 i PubMed ID : 29724354) głównie poprzez stymulację autofagii. Rzeczywiście wykazano, że trehaloza jest silnym induktorem autofagii (PubMed ID: 17182613). Ponadto nasze wstępne dane in vitro wykazały, że trehaloza w połączeniu z mieszanką polifenoli (katechiny i epikatechiny) może zmniejszać aktywację płytek krwi, stres oksydacyjny i poprawiać przepływ autofagiczny. Na koniec zaobserwowaliśmy w komórkach śródbłonka, że ​​mieszanka może zwiększyć produkcję NO, właściwości angiogenetyczne i żywotność komórek.