Virkninger af trehalose og polyphenoler hos vaskulopatiske patienter

Perifer arteriel sygdom (PAD) er en vigtig manifestation af systemisk åreforkalkning og er karakteriseret ved obstruktion af arterierne i underekstremiteterne. PAD er normalt forbundet med vaskulære komplikationer, der ikke kun forekommer i perifer cirkulation, men også i cerebrale og koronare træer (PubMed ID: 9892517). Claudicatio intermittens, den typiske kliniske manifestation af sygdommen, der rammer omkring en tredjedel af PAD-patienter, identificeres ved en ændring i blodgennemstrømningen til underekstremiteterne under træning, forværres hos 25 % af patienterne og omkring 5 % lider af en amputation (PubMed ID : 2647761). Arterier, arterioler og kapillærer, der betjener skeletmuskelvævet distalt til stedet for stenosen, spiller en nøglerolle i starten af ​​claudicatio. Endothelial dysfunktion, reduceret glukoseoxidation, ophobning af toksiske metabolitter, ændring i dannelse af nitrogenoxid (NO) og oxidativt stress synes at spille en rolle blandt de faktorer, der bidrager til at reducere blodgennemstrømningen hos PAD-patienter (PubMed ID: 17298965). Nitrogenoxid (NO) syntetiseres af L-arginin, frigives konstitutivt af endotelceller og tjener til at regulere vaskulær tonus og til at hæmme blodpladefunktionen. NO er ​​et potent anti-aterosklerotisk molekyle, som vist af en eksperimentel undersøgelse, der viser, at integrationen af ​​L-arginin reducerer progressionen af ​​åreforkalkning. Genereringen af ​​NO reduceres hos patienter med PAD, og ​​blandt de forskellige mekanismer, der er involveret i den reducerede generering af NO, kan stigningen i oxidativt stress spille en nøglerolle, der fører til accelereret nedbrydning af NO eller hæmning af NO-syntase.

Forøgede serumniveauer af isoprostaner og autoantistoffer mod oxiderede lipoproteiner med lav densitet bekræfter stigningen i oxidativt stress hos disse patienter. Ydermere bekræftes rollen af ​​oxidativ stress af et interventionsstudie, hvor PAD-patienter behandlet med propionyl-L-carnitin (6 g/dag) i 7 dage signifikant øgede den maksimale tilbagelagte distance (MWD), en stigning i biotilgængeligheden af ​​NO og en reduktion af oxidativ stress.

PAD-patienter har en risiko for kardiovaskulær og cerebrovaskulær dødelighed øget to til tre gange sammenlignet med raske forsøgspersoner. Ændringen af ​​trombocytfunktionen er impliceret i udviklingen og progressionen af ​​aterosklerose, såvel som i patogenesen af ​​akutte iskæmiske hændelser i hjertet. Blodpladeaktivering er øget hos patienter med iskæmi i underekstremiteterne sammenlignet med raske kontroller, da det tyder på en protrombotisk tilstand.

Polyphenoler er en klasse af naturlige, syntetiske og semisyntetiske molekyler karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​phenoliske enheder. I de seneste årtier, prospektive og epidemiologiske undersøgelser, der viser potentielt gavnlige virkninger af disse molekyler på menneskers sundhed (for eksempel på det kardiovaskulære system og nervesystemet). Især polyphenolerne udøver deres gavnlige virkning gennem hæmningen af ​​NADPH-oxidase (Nox2), som er afgørende for dannelsen af ​​reaktive oxygenarter (ROS). Der er adskillige flavonoider, der kan udøve trombocythæmmende virkning, for eksempel ved at dæmpe processen med blodpladeaktivering. Desuden kan polyfenoler også udøve gavnlige virkninger gennem aktivering af autofagi.

Autofagi er en intracellulær cytobeskyttende proces, der medierer proteinnedbrydning, organelomsætning, genanvendelse af cytoplasmatiske komponenter under tilstande med mangel på næringsstoffer og cellulær stress (PubMed ID: 15068787). Desuden spiller autofagi en vigtig rolle i fjernelse af overskydende cellulær ROS ved at opretholde en redoxbalance (PubMed ID: 27200146). De nedbrudte materialer i autofagosomet bruges derefter til anabolske reaktioner, for at opretholde energiniveauer og tilvejebringe simple molekyler, der stammer fra nedbrydningsprocessen, og som kan genbruges af celler til andre funktioner. Autofagi hjælper derfor celler med at tilpasse sig energi- og stressændringer ved at støtte cellulær metabolisme, homeostase og overlevelse (PubMed ID: 18006683). Den utilstrækkelige autofagiske aktivitet kan bidrage til celledød. Adskillige undersøgelser har vist, at hæmning af autofagisk flow kan bidrage til patogenesen af ​​hjerte-kar-sygdomme, diabetes, inflammatoriske lidelser, cancer og fysisk stress (PubMed ID: 18191218).

Trehalose er et naturligt disaccharid sammensat af to glukosemolekyler forbundet med en α1-1-glykosidbinding, som syntetiseres af lavere organismer såsom gær, insektbakterier og planter, men ikke af pattedyr. Trehalose udfører flere funktioner, der adskiller det fra andre almindelige disaccharider, herunder en beskyttende virkning mod forskellige stressfaktorer, såsom oxidativ stress, temperaturændringer, ophobning af proteinaggregater og dehydrering (PubMed ID: 12626396). Endvidere har nyere beviser vist, at trehalose kunne forhindre inflammatoriske reaktioner induceret af endotoksisk shock både in vivo og in vitro (PubMed ID: 17172986 og PubMed ID: 18555988). Den orale administration af dette disaccharid er i stand til drastisk at reducere udviklingen og progressionen af ​​neurodegenerative lidelser, leversteatose, nyreskade, insulinresistens, åreforkalkning, postiskæmisk hjerteremodeling og pancreatitis (PubMed ID: 22689910, PubMed ID: 21147367 og PubMed ID: 21147367 : 29724354) hovedsageligt gennem stimulering af autofagi. Det er faktisk blevet vist, at trehalose er en stærk inducer af autofagi (PubMed ID: 17182613). Desuden viste vores foreløbige in vitro-data, at trehalose i kombination med en blanding af polyphenoler (catechin og epicatechin) kan reducere blodpladeaktivering, oxidativ stress og forbedre autofagisk flow. Endelig observerede vi i endotelcellerne, at blandingen kunne øge produktionen af ​​NO, angiogenetiske egenskaber og cellelevedygtighed.