Effekter av trehalose og polyfenoler hos vaskulopatiske pasienter

Perifer arteriell sykdom (PAD) er en viktig manifestasjon av systemisk aterosklerose og er preget av obstruksjon av arteriene i underekstremitetene. PAD er vanligvis assosiert med vaskulære komplikasjoner som forekommer ikke bare i perifer sirkulasjon, men også i cerebrale og koronare trær (PubMed ID: 9892517). Claudicatio intermittens, den typiske kliniske manifestasjonen av sykdommen som rammer omtrent en tredjedel av PAD-pasientene, identifiseres ved en endring i blodstrømmen til underekstremitetene under trening, forverres hos 25 % av pasientene og omtrent 5 % får amputasjon (PubMed ID : 2647761). Arterier, arterioler og kapillærer som betjener skjelettmuskelvevet distalt til stedet for stenosen spiller en nøkkelrolle i begynnelsen av claudicatio. Endotelial dysfunksjon, redusert glukoseoksidasjon, akkumulering av giftige metabolitter, endring i nitrogenoksid (NO) generering og oksidativt stress ser ut til å spille en rolle blant faktorene som bidrar til å redusere blodstrømmen hos PAD-pasienter (PubMed ID: 17298965). Nitrogenoksid (NO) syntetiseres av L-arginin, frigjøres konstitutivt av endotelceller og tjener til å regulere vaskulær tonus og til å hemme blodplatefunksjonen. NO er ​​et potent anti-aterosklerotisk molekyl, som vist av en eksperimentell studie som viser at integreringen av L-arginin reduserer progresjonen av aterosklerose. Genereringen av NO reduseres hos pasienter med PAD, og ​​blant de forskjellige mekanismene som er involvert i den reduserte generasjonen av NO, kan økningen i oksidativt stress spille en nøkkelrolle som fører til akselerert nedbrytning av NO eller hemming av NO-syntase.

Økte serumnivåer av isoprostaner og autoantistoffer mot oksiderte lipoproteiner med lav tetthet bekrefter økningen i oksidativt stress hos disse pasientene. Videre er rollen til oksidativt stress bekreftet av en intervensjonsstudie der PAD-pasienter behandlet med propionyl-L-karnitin (6 g / dag) i 7 dager betydelig økte den maksimale tilbakelagte distanse (MWD), en økning i biotilgjengeligheten av NO og en reduksjon i oksidativt stress.

PAD-pasienter har en risiko for kardiovaskulær og cerebrovaskulær dødelighet økt to til tre ganger sammenlignet med friske personer. Endringen av blodplatefunksjonen er involvert i utvikling og progresjon av aterosklerose, så vel som i patogenesen av akutte hjerteiskemiske hendelser. Blodplateaktivering er økt hos pasienter med iskemi i nedre ekstremiteter sammenlignet med friske kontroller siden det antyder en protrombotisk tilstand.

Polyfenoler er en klasse av naturlige, syntetiske og semisyntetiske molekyler preget av tilstedeværelsen av fenoliske enheter. I de siste tiårene har prospektive og epidemiologiske studier som viser potensielt gunstige effekter av disse molekylene på menneskers helse (for eksempel på det kardiovaskulære og nervesystemet). Spesielt utøver polyfenolene sin gunstige effekt gjennom hemming av NADPH-oksidase (Nox2), som er avgjørende for dannelsen av reaktive oksygenarter (ROS). Det er flere flavonoider som kan ha antiplatelet-effekter, for eksempel ved å dempe prosessen med blodplateaktivering. Dessuten kan polyfenoler også utøve gunstige effekter gjennom aktivering av autofagi.

Autofagi er en intracellulær cytobeskyttende prosess som medierer proteinnedbrytning, organellomsetning, resirkulering av cytoplasmatiske komponenter under tilstander med mangel på næringsstoffer og cellulært stress (PubMed ID: 15068787). Videre spiller autofagi en viktig rolle i fjerning av overflødig cellulær ROS ved å opprettholde en redoksbalanse (PubMed ID: 27200146). De nedbrutte materialene i autofagosomet brukes deretter til anabole reaksjoner, for å opprettholde energinivåer og gi enkle molekyler som stammer fra nedbrytningsprosessen som kan gjenbrukes av celler til andre funksjoner. Autofagi hjelper derfor cellene med å tilpasse seg energi- og stressendringer ved å støtte cellulær metabolisme, homeostase og overlevelse (PubMed ID: 18006683). Den utilstrekkelige autofagiske aktiviteten kan bidra til celledød. Flere studier har vist at hemming av autofagisk strømning kan bidra til patogenesen av kardiovaskulære sykdommer, diabetes, inflammatoriske lidelser, kreft og fysisk stress (PubMed ID: 18191218).

Trehalose er et naturlig disakkarid sammensatt av to glukosemolekyler koblet sammen med en α1-1-glykosidbinding, som syntetiseres av lavere organismer som gjær, insektsbakterier og planter, men ikke av pattedyr. Trehalose utfører flere funksjoner som skiller den fra andre vanlige disakkarider, inkludert en beskyttende virkning mot ulike stressfaktorer, som oksidativt stress, temperaturendringer, akkumulering av proteinaggregater og dehydrering (PubMed ID: 12626396). Videre har nyere bevis vist at trehalose kan forhindre inflammatoriske responser indusert av endotoksisk sjokk både in vivo og in vitro (PubMed ID: 17172986 og PubMed ID: 18555988). Oral administrering av dette disakkaridet er i stand til å drastisk redusere utviklingen og progresjonen av nevrodegenerative lidelser, leversteatose, nyreskade, insulinresistens, aterosklerose, post-iskemisk hjerteremodellering og pankreatitt (PubMed ID: 22689910, PubMed ID: 21147367 og PubMed ID : 29724354) hovedsakelig gjennom stimulering av autofagi. Det har faktisk blitt vist at trehalose er en sterk induser av autofagi (PubMed ID: 17182613). Videre viste våre foreløpige in vitro-data at trehalose i kombinasjon med en blanding av polyfenoler (katechin og epicatechin) kan redusere blodplateaktivering, oksidativt stress og forbedre autofagisk flyt. Til slutt observerte vi i endotelcellene at blandingen kunne øke produksjonen av NO, angiogenetiske egenskaper og cellelevedyktighet.