Kombinace aktivních myeloidních cílových sloučenin u syndromů překryvu MDS/MPN Překryvné syndromy (ABNL-MARRO) (ABNL-MARRO)

Kritéria pro zařazení:

• V době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) musí být ≥ 18 let; musí dobrovolně podepsat ICF; a musí být ochoten a schopen splnit všechny studijní požadavky.
• Musí mít morfologicky potvrzenou diagnózu MDS/MPN, vyjma JMML, v souladu s diagnostickými kritérii WHO (2016).
• Dosud neléčení pacienti (pacienti, kteří neměli žádnou předchozí léčbu modifikující onemocnění) se mohou zapsat do jakékoli větve AM-001, která je otevřena pro narůstání ve fázi 1 nebo fáze 2. Neléčení pacienti mohli dostávat rekombinantní erytropoetin, danazol, hydroxymočovinu nebo anagrelid, které nejsou pro účely této studie považovány za terapii modifikující onemocnění.

• Po vhodném vymývacím období se mohou pacienti, u kterých selhala předchozí léčba (nebo ji netolerovali) s režimem(y) obsahujícími DNMTi, zapsat do kterékoli paže ve fázi 1b nebo do jakékoli paže, která splnila kritérium prvního Simonova stadia. a jsou otevřeny k načítání v druhé Simonově fázi ve fázi 2. Kromě první fáze fáze 2 neexistují žádná omezení počtu předchozích terapií, pokud pacient splňuje všechna ostatní kritéria způsobilosti. Mezi dříve léčené pacienty patří:

  • Pacienti léčení DNMTi terapií před zařazením do AM-001, u kterých se nepodařilo dosáhnout kompletní remise podle kritérií odpovědi MDS/MPN IWG po alespoň 4 cyklech terapie DNMTi
  • ;Pacienti zařazení do AM-001 nebo pacienti léčení mimo studii režimem obsahujícím DNMTi, kteří mají definitivní progresi onemocnění, jak je definováno v protokolu po alespoň 2 cyklech předchozí léčby – to zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli odpovědi s jasně progresivním onemocněním a pacienty, kteří dosáhnou počáteční odpovědi, kteří pak tuto odpověď ztrácejí;
  • Pacienti zařazení do AM-001, kteří mají stabilní onemocnění jako nejlepší odpověď při druhém hodnocení odpovědi po 6 cyklech předchozí terapie AM-001;
  • Pacienti léčení AM-001, kteří měli a zotavili se z nežádoucí příhody, která vylučuje další terapii na této paži; po zotavení z toxicity, která pravděpodobně souvisí s ASTX727, může nastat zařazení do jiného AM-001 za předpokladu, že budou provedeny vhodné úpravy dávky.
• Musí být ochoten podstoupit biopsii kostní dřeně s aspirací během screeningu a aspiraci kostní dřeně s odběrem tkáně pro hodnocení onemocnění a korelační studie pravidelně v průběhu studie.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce dle posouzení ošetřujícího lékaře.
• U dříve léčených pacientů zotavení na ≤ 1. stupeň nebo výchozí úroveň jakékoli toxicity v důsledku předchozí systémové léčby, s výjimkou alopecie.

• Během screeningu musí mít adekvátní jaterní a renální funkce, jak je prokázáno:

  • ALT (SGPT) a AST (SGOT) ≤ 3x institucionální horní hranice normálu (ULN);
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5x ULN nebo ≤ 2x ULN, pokud je podle posouzení ošetřujícího zkoušejícího zvýšený bilirubin způsoben extramedulární hematopoézou související se základním MDS/MPN nebo Gilbertovou chorobou;
  • Kreatinin < 1,5x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu (eCCR) >/=40 ml/min/1,73 m2 eCCR lze vypočítat pomocí standardního institucionálního vzorce.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti by měli být vyloučeni z jakékoli léčebné větve, která zahrnuje novou cílenou látku, které byli v minulosti vystaveni. Mezi nové cílené látky v této studii v současnosti patří pouze itacitinib (INCB039110). Pacienti, kteří byli předtím vystaveni léčbě ASTX727, nejsou vyloučeni, pokud splňují všechna ostatní kritéria způsobilosti.
• Před přijetím jakéhokoli zkoumaného studovaného léku, včetně léčby na jakémkoli předchozím rameni AM-001, během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před obdržením první dávky studovaného léčiva v rameni AM-001, pokud není schváleno lékařským monitorem.
• Před přijetím jakékoli systémové antineoplastické terapie, včetně, ale bez omezení na předchozí terapii DNMTi, standardní indukční nebo cytotoxické chemoterapie (kromě hydroxymočoviny) nebo schváleného cíleného činidla během 21 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před podáním první dávky studijní lék v rameni AM-001.
• Známá přecitlivělost na decitabin.
• Transformace na akutní myeloidní leukémii (např. >20 % myeloidních blastů v kostní dřeni nebo >20 % cirkulujících blastů v periferní krvi).
• Příjemci transplantovaných orgánů včetně alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT).
• Anamnéza klinicky významného nebo nekontrolovaného srdečního onemocnění, včetně nedávné historie (do 6 měsíců) nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu, městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association nebo klinicky významné arytmie. Pacienti s anamnézou síňové tachykardie a/nebo bradykardie, která je dobře kontrolována lékařskou kontrolou a/nebo kardiostimulátorem po dobu alespoň 1 měsíce před první dávkou studovaného léku, budou povoleni.
• Anamnéza abnormálního elektrokardiogramu (EKG) nebo přítomnost abnormálního screeningového EKG, které je podle názoru zkoušejícího klinicky významné a pro klinickou studii je kontraindikováno. Korigovaný interval QT (QTc), jak jej upravila Fredericia, při screeningovém EKG > 500 milisekund je vyloučen, pokud není souběžná blokáda pravého raménka (RBBB) nebo současná blokáda levého raménka (LBBB) s kardiostimulátorem.
• Jakékoli známé kontraindikace použití ASTX727.
• Jakékoli známky aktivního a klinicky významného krvácení.
• Jiná aktivní malignita, nezahrnující lokalizovanou nemelanomovou rakovinu kůže, cervikální karcinom in situ, duktální karcinom prsu in situ prsu nebo lokalizovaný karcinom prostaty kontrolovaný hormonální terapií. Pacienti s anamnézou jiných nádorových onemocnění by měli být bez onemocnění bez probíhající antineoplastické léčby po dobu nejméně 2 let.
• Příjem širokopásmové radioterapie (včetně terapeutických radioizotopů) ≤ 28 dnů nebo omezeného ozařování v terénu pro paliaci ≤ 14 dnů před zahájením studijní medikace; nebo se nezotavil z vedlejších účinků takové terapie.
• Pacienti, kteří vyžadují pokračování zakázaných souběžných léků, pro které není dostupná žádná alternativní léčba nebo přípustná náhrada.
• Aktivní, nekontrolovaná infekce. Vhodné jsou pacienti s infekcí, která je pod kontrolou aktivní léčbou.
• Velká operace vyžadující celkovou anestezii do 4 týdnů před zahájením studijní léčby. (Umístění centrální linie nebo portu-a-katétru je v tomto časovém rámci přijatelné a nevylučuje pacienta.)
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Subjekty, které očekávají početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie a/nebo které nejsou ochotny používat vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do konce léčebné návštěvy. U žen ve fertilním věku (WOCBP) je vyžadován negativní těhotenský test z moči při screeningu a bezprostředně před zahájením léčby na jakémkoli rameni s léčbou AM-001 (cyklus 1, den 1).
• Jakýkoli souběžný závažný nebo nestabilní zdravotní nebo psychiatrický stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil schopnost pacienta poskytnout informovaný souhlas nebo dodržet protokol.
• Jakýkoli psychologický, rodinný, geografický nebo sociologický stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil schopnost pacienta dodržovat protokol.