Kombinacje aktywnych mieloidalnych związków docelowych w zespołach nakładania się MDS/MPN Zespoły nakładania się (ABNL-MARRO) (ABNL-MARRO)

Kryteria przyjęcia:

• Musi mieć ukończone 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF); musi dobrowolnie podpisać ICF; i musi być chętny i zdolny do spełnienia wszystkich wymagań dotyczących studiów.
• Musi mieć potwierdzone morfologicznie rozpoznanie MDS/MPN, z wyłączeniem JMML, zgodnie z kryteriami diagnostycznymi WHO (2016).
• Wcześniej nieleczeni pacjenci (pacjenci, którzy nie otrzymywali wcześniej terapii modyfikującej przebieg choroby) mogą zostać włączeni do dowolnego ramienia AM-001, które jest otwarte na naliczanie w fazie 1 lub fazie 2. Wcześniej nieleczeni pacjenci mogli otrzymywać rekombinowaną erytropoetynę, danazol, hydroksymocznik lub anagrelidem, które nie są uważane za terapię modyfikującą przebieg choroby dla celów tego badania.

• Po odpowiednim okresie wypłukiwania pacjenci, u których nie powiodło się wcześniejsze leczenie (lub nie tolerowali) schematem (schematami) zawierającym DNMTi, mogą zostać włączeni do dowolnej grupy w fazie 1b lub dowolnej grupy, która spełniła kryterium pierwszego etapu Simona i są otwarte do naliczenia w drugim etapie Simona w fazie 2. Z wyjątkiem pierwszego etapu fazy 2, nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii, jeśli pacjent spełnia wszystkie inne kryteria kwalifikacyjne. Wcześniej leczeni pacjenci to:

  • Pacjenci leczeni terapią DNMTi przed włączeniem do AM-001, u których nie udało się osiągnąć całkowitej remisji, zgodnie z kryteriami odpowiedzi MDS/MPN IWG, po co najmniej 4 cyklach terapii DNMTi
  • ;Pacjenci włączeni do badania AM-001 lub pacjenci leczeni poza badaniem schematem zawierającym DNMTi, u których po co najmniej 2 cyklach wcześniejszej terapii stwierdzono ostateczną progresję choroby, jak zdefiniowano w protokole — dotyczy to pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi z wyraźnie postępującą chorobą i pacjentami, którzy uzyskali początkową odpowiedź, a następnie utracili tę odpowiedź;
  • Pacjenci włączeni do badania AM-001, u których najlepszą odpowiedzią jest stabilizacja choroby w drugiej ocenie odpowiedzi po 6 cyklach wcześniejszej terapii AM-001;
  • Pacjenci leczeni preparatem AM-001, u których wystąpiło i wyzdrowiało zdarzenie niepożądane, które wyklucza dalszą terapię w tym ramieniu; po wyzdrowieniu z toksyczności, która prawdopodobnie jest związana z ASTX727, może nastąpić włączenie do innego AM-001, pod warunkiem, że zostaną odpowiednio zmodyfikowane dawki.
• Musi być chętny do poddania się biopsji szpiku kostnego z aspiracją podczas badania przesiewowego oraz aspiracji szpiku kostnego z pobraniem tkanek do oceny choroby i badań korelacyjnych okresowo w trakcie badania.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące, według oceny lekarza prowadzącego.
• W przypadku wcześniej leczonych pacjentów powrót do stopnia ≤ 1. lub stanu wyjściowego jakiejkolwiek toksyczności spowodowanej wcześniejszym leczeniem ogólnoustrojowym, z wyłączeniem łysienia.

• Musi mieć odpowiednią czynność wątroby i nerek podczas badań przesiewowych, co wykazano przez:

  • ALT (SGPT) i AST (SGOT) ≤ 3x górna granica normy (GGN);
  • bilirubina całkowita ≤ 1,5x ULN lub ≤ 2x ULN, jeśli według oceny prowadzącego badacza podwyższona bilirubina jest spowodowana hematopoezą pozaszpikową związaną z podstawową MDS/MPN lub chorobą Gilberta;
  • Kreatynina < 1,5x GGN lub szacowany klirens kreatyniny (eCCR) >/=40 ml/min/1,73m2 eCCR można obliczyć przy użyciu standardowej formuły instytucjonalnej.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjentów należy wykluczyć z jakiejkolwiek grupy leczenia, która obejmuje nowy środek ukierunkowany, na który mieli wcześniej kontakt. Nowe środki celowane w tym badaniu obejmują obecnie tylko itacitinib (INCB039110). Pacjenci, którzy mieli wcześniej kontakt z terapią ASTX727, nie są wykluczeni, pod warunkiem, że spełniają wszystkie inne kryteria kwalifikacji.
• Wcześniejsze otrzymanie jakiegokolwiek badanego leku, w tym leczenia w jakiejkolwiek wcześniejszej Grupie AM-001, w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku w Grupie AM-001, z wyjątkiem przypadku zatwierdzenia przez monitor medyczny.
• Wcześniejsze zastosowanie jakiejkolwiek ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej, w tym między innymi wcześniejszej terapii DNMTi, standardowej chemioterapii indukcyjnej lub cytotoksycznej (z wyłączeniem hydroksymocznika) lub zatwierdzonego leku celowanego w ciągu 21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed otrzymaniem pierwszej dawki badany lek w ramieniu AM-001.
• Znana nadwrażliwość na decytabinę.
• Transformacja w ostrą białaczkę szpikową (np. >20% blastów mieloidalnych w szpiku kostnym lub >20% krążących blastów we krwi obwodowej).
• Biorcy narządów, w tym allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT).
• Klinicznie istotna lub niekontrolowana choroba serca w wywiadzie, w tym niedawno przebyta (w ciągu 6 miesięcy) niestabilna dusznica bolesna, ostry zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA lub klinicznie istotna arytmia. Dopuszczeni zostaną pacjenci z tachykardią i/lub bradykardią przedsionkową w wywiadzie, która jest dobrze kontrolowana za pomocą leczenia medycznego i/lub stymulatora przez co najmniej 1 miesiąc przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Historia nieprawidłowego elektrokardiogramu (EKG) lub obecność nieprawidłowego badania przesiewowego EKG, które w opinii badacza jest istotne klinicznie i przeciwwskazane do badania klinicznego. Skorygowany odstęp QT (QTc), skorygowany przez Fredericię, w przesiewowym EKG >500 milisekund jest wykluczony, chyba że współistnieje blok prawej odnogi pęczka Hisa (RBBB) lub blok lewej odnogi pęczka Hisa (LBBB) z rozrusznikiem serca.
• Wszelkie znane przeciwwskazania do stosowania ASTX727.
• Wszelkie oznaki aktywnego i klinicznie istotnego krwawienia.
• Inny aktywny nowotwór złośliwy, z wyłączeniem miejscowego raka skóry innego niż czerniak, raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego piersi in situ lub miejscowego raka gruczołu krokowego kontrolowanego terapią hormonalną. Pacjenci z wywiadem innych nowotworów powinni być wolni od choroby bez trwającej terapii przeciwnowotworowej przez co najmniej 2 lata.
• Otrzymanie radioterapii szerokopolowej (w tym radioizotopów terapeutycznych) ≤ 28 dni lub ograniczonego promieniowania pola w celu leczenia paliatywnego ≤ 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami; lub nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiej terapii.
• Pacjenci, którzy wymagają kontynuacji jednoczesnego stosowania zabronionego leku, dla którego nie jest dostępna terapia alternatywna ani dopuszczalny substytut.
• Aktywna, niekontrolowana infekcja. Kwalifikują się pacjenci z infekcją, która jest pod kontrolą aktywnego leczenia.
• Poważna operacja wymagająca znieczulenia ogólnego w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. (Umieszczenie wkłucia centralnego lub cewnika przez port jest dopuszczalne w tym przedziale czasowym i nie wyklucza pacjenta).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Pacjenci, którzy spodziewają się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania i/lub którzy nie chcą stosować wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały czas trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej do końca wizyty leczniczej. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP) wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego z moczu podczas badania przesiewowego i bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia w dowolnej Grupie leczenia AM-001 (Cykl 1 Dzień 1).
• Każdy współistniejący poważny lub niestabilny stan medyczny lub psychiatryczny, który zdaniem badacza zagroziłby zdolności pacjenta do wyrażenia świadomej zgody lub przestrzegania protokołu.
• Wszelkie warunki psychologiczne, rodzinne, geograficzne lub socjologiczne, które zdaniem badacza mogłyby zagrozić zdolności pacjenta do przestrzegania protokołu.