Combinações de compostos-alvo mieloides ativos em síndromes de sobreposição de MDS/MPN Síndromes de sobreposição (ABNL-MARRO) (ABNL-MARRO)

Critério de inclusão:

• Deve ter ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE); deve assinar voluntariamente um TCLE; e deve estar disposto e capaz de atender a todos os requisitos do estudo.
• Deve ter diagnóstico confirmado morfologicamente de MDS/MPN, excluindo JMML, de acordo com os critérios de diagnóstico da OMS (2016).
• Pacientes virgens de tratamento (pacientes que não tiveram terapia modificadora da doença anterior) podem se inscrever em qualquer braço AM-001 que esteja aberto para acúmulo na fase 1 ou fase 2. Pacientes virgens de tratamento podem ter recebido eritropoetina recombinante, danazol, hidroxiureia ou anagrelida, que não são considerados terapia modificadora da doença para o propósito deste estudo.

• Após um período de wash-out apropriado, os pacientes que falharam (ou foram intolerantes à) terapia anterior com regime(s) contendo um DNMTi podem se inscrever em qualquer braço na fase 1b ou em qualquer braço que tenha atendido ao critério do primeiro estágio de Simon e estão abertos para acúmulo no segundo estágio de Simon na fase 2. Exceto no primeiro estágio da fase 2, não há limites para o número de terapias anteriores se o paciente atender a todos os outros critérios de elegibilidade. Os pacientes previamente tratados incluem:

  • Pacientes tratados com terapia DNMTi antes da inscrição no AM-001 que falharam em atingir uma remissão completa, de acordo com os critérios de resposta MDS/MPN IWG, após pelo menos 4 ciclos de terapia DNMTi
  • ;Pacientes inscritos no AM-001, ou pacientes tratados fora do estudo com um regime contendo um DNMTi, que apresentam progressão definitiva da doença conforme definido no protocolo após pelo menos 2 ciclos da terapia anterior - isso inclui pacientes que falham em obter uma resposta com doença claramente progressiva e pacientes que atingem uma resposta inicial que depois perdem essa resposta;
  • Pacientes inscritos no AM-001 que têm doença estável como melhor resposta na segunda avaliação de resposta após 6 ciclos da terapia AM-001 anterior;
  • Pacientes tratados com AM-001 que tiveram e se recuperaram de um evento adverso que impede a continuação da terapia naquele braço; após a recuperação de uma toxicidade que provavelmente está relacionada ao ASTX727, a inscrição em outro AM-001 pode ocorrer, desde que as modificações de dose sejam feitas conforme apropriado.
• Deve estar disposto a se submeter a biópsia de medula óssea com aspiração durante a triagem e aspiração de medula óssea com coleta de tecido para avaliação da doença e estudos correlativos periodicamente durante o estudo.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
• Expectativa de vida de pelo menos 3 meses, avaliada pelo médico assistente.
• Para pacientes previamente tratados, recuperação para ≤ Grau 1 ou linha de base de quaisquer toxicidades devido a tratamentos sistêmicos anteriores, excluindo alopecia.

• Deve ter função hepática e renal adequada durante a triagem, conforme demonstrado por:

  • ALT (SGPT) e AST (SGOT) ≤ 3x o limite superior da normalidade institucional (LSN);
  • Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN ou ≤ 2x LSN, se, a critério do investigador responsável pelo tratamento, a bilirrubina elevada for decorrente de hematopoiese extramedular relacionada à SMD/NMP subjacente ou à doença de Gilbert;
  • Creatinina < 1,5x LSN ou depuração de creatinina estimada (eCCR) >/=40 ml/min/1,73m2 O eCCR pode ser calculado usando a fórmula institucional padrão.

Critério de exclusão:

• Os pacientes devem ser excluídos de qualquer braço de tratamento que inclua um novo agente direcionado ao qual eles tiveram exposição anterior. Novos agentes direcionados neste estudo incluem apenas itacitinibe (INCB039110), atualmente. Os pacientes que tiveram exposição anterior à terapia com ASTX727 não são excluídos, desde que atendam a todos os outros critérios de elegibilidade.
• Recebimento prévio de qualquer medicamento experimental em estudo, incluindo tratamento em qualquer Grupo AM-001 anterior, dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes de receber a primeira dose do medicamento em estudo em um Grupo AM-001, exceto se aprovado pelo monitor médico.
• Recebimento prévio de qualquer terapia antineoplásica sistêmica, incluindo, entre outros, terapia anterior com DNMTi, indução padrão ou quimioterapia citotóxica (excluindo hidroxiureia) ou agente direcionado aprovado dentro de 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes de receber a primeira dose de droga de estudo em um braço de AM-001.
• Hipersensibilidade conhecida à decitabina.
• Transformação em leucemia mielóide aguda (p. >20% de blastos mielóides na medula óssea ou >20% de blastos circulantes no sangue periférico).
• Receptores de órgãos transplantados, incluindo transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT).
• História de doença cardíaca clinicamente significativa ou não controlada, incluindo história recente (dentro de 6 meses) de angina instável, infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association ou arritmia clinicamente significativa. Pacientes com história de taquicardia atrial e/ou bradicardia bem controlada com tratamento médico e/ou marca-passo por pelo menos 1 mês antes da primeira dose do medicamento do estudo serão permitidos.
• História de eletrocardiograma (ECG) anormal ou presença de ECG de triagem anormal que, na opinião do investigador, é clinicamente significativo e contra-indicado para estudo clínico. O intervalo QT corrigido (QTc), conforme corrigido por Fredericia, na triagem de EKG > 500 milissegundos é excluído, a menos que haja bloqueio de ramo direito (RBD) concomitante ou bloqueio de ramo esquerdo (BRE) concomitante com marca-passo.
• Quaisquer contra-indicações conhecidas para o uso de ASTX727.
• Qualquer sinal de sangramento ativo e clinicamente significativo.
• Outras malignidades ativas, não incluindo câncer de pele não melanoma localizado, carcinoma cervical in situ, carcinoma ductal in situ da mama ou câncer de próstata localizado controlado com terapia hormonal. Pacientes com história de outros tipos de câncer devem estar livres da doença sem terapia antineoplásica em andamento por pelo menos 2 anos.
• Recebimento de radioterapia de campo amplo (incluindo radioisótopos terapêuticos) ≤ 28 dias ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 14 dias antes de iniciar os medicamentos do estudo; ou não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia.
• Pacientes que requerem a continuação de uma medicação concomitante proibida para a qual nenhuma terapia alternativa ou substituto permitido está disponível.
• Infecção ativa e descontrolada. Pacientes com infecção controlada com tratamento ativo são elegíveis.
• Cirurgia de grande porte que requer anestesia geral dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo. (A colocação de uma linha central ou cateter port é aceitável dentro deste período de tempo e não exclui o paciente.)
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Indivíduos que esperam conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo e/ou que não desejam usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo, começando com a visita de triagem até o final da visita de tratamento. Para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), é necessário um teste de gravidez de urina negativo na triagem e imediatamente antes de iniciar o tratamento em qualquer Grupo de tratamento AM-001 (Ciclo 1 Dia 1).
• Qualquer condição médica ou psiquiátrica séria ou instável concomitante que, na opinião do investigador, prejudicaria a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado ou de cumprir o protocolo.
• Qualquer condição psicológica, familiar, geográfica ou sociológica que, na opinião do investigador, comprometa a capacidade do paciente de cumprir o protocolo.