MDS/MPN 重叠综合征中的活性骨髓靶化合物组合重叠综合征 (ABNL-MARRO) (ABNL-MARRO)

纳入标准：

• 签署知情同意书 (ICF) 时必须年满 18 岁；必须自愿签署 ICF；并且必须愿意并能够满足所有学习要求。
• 必须根据 WHO (2016) 诊断标准经形态学确诊为 MDS/MPN，不包括 JMML。
• 未接受过治疗的患者（之前未接受过疾病改善治疗的患者）可以参加 1 期或 2 期开放招募的任何 AM-001 组。未接受治疗的患者可能已接受重组促红细胞生成素、达那唑、羟基脲或阿那格雷，不被认为是本研究目的的疾病缓解疗法。

• 经过适当的清除期后，先前使用包含 DNMTi 的方案治疗失败（或不耐受）的患者可以参加 1b 期的任何 Arm 或符合第一个 Simon 阶段标准的任何 Arm并且在第 2 阶段的第二个西蒙阶段开放累积。除了第 2 阶段的第一个阶段，如果患者符合所有其他资格标准，则对先前治疗的数量没有限制。 以前接受过治疗的患者包括：

  • 根据 MDS/MPN IWG 反应标准，在至少 4 个 DNMTi 治疗周期后，在入组 AM-001 之前接受 DNMTi 治疗但未能达到完全缓解的患者
  • ;参加 AM-001 的患者，或在研究外接受含有 DNMTi 的方案治疗的患者，在至少 2 个周期的先前治疗后出现方案中定义的明确疾病进展——这包括未能达到反应的患者具有明显进展的疾病和达到初始反应但随后失去反应的患者；
  • 在先前 AM-001 治疗 6 个周期后，在第二次反应评估中具有稳定疾病作为最佳反应的 AM-001 患者；
  • 接受 AM-001 治疗的患者发生不良事件并从中恢复，该不良事件排除了对该手臂的进一步治疗；从可能与 ASTX727 相关的毒性中恢复后，如果适当调整剂量，则可能会参加另一个 AM-001。
• 必须愿意在筛选期间接受骨髓活检和抽吸，并在整个试验期间定期进行骨髓抽吸和组织收集以进行疾病评估和相关研究。
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2。
• 经主治医师评估，预期寿命至少为 3 个月。
• 对于先前接受过治疗的患者，由于先前的全身治疗，恢复到≤ 1 级或任何毒性的基线，不包括脱发。

• 筛选期间必须具有足够的肝和肾功能，如下所示：

  • ALT (SGPT) 和 AST (SGOT) ≤ 机构正常上限 (ULN) 的 3 倍；
  • 总胆红素 ≤ 1.5x ULN 或 ≤ 2x ULN，如果根据治疗研究者的判断，升高的胆红素是由于与潜在的 MDS/MPN 或吉尔伯特病相关的髓外造血引起的；
  • 肌酐 < 1.5x ULN 或估计的肌酐清除率 (eCCR) >/=40 ml/min/1.73m2 eCCR 可以使用标准机构公式计算。

排除标准：

• 患者应被排除在任何治疗组之外，该治疗组包括他们之前接触过的新型靶向药物。 目前，本研究中的新型靶向药物仅包括 itacitinib (INCB039110)。 不排除先前接受过 ASTX727 治疗的患者，前提是他们符合所有其他资格标准。
• 在 AM-001 的一个臂中接受第一剂研究药物之前的 30 天或 5 个半衰期（以较短者为准）之前接受过任何研究性研究药物，包括任何先前 AM-001 臂的治疗，除非获得批准由医疗监护人。
• 之前接受过任何全身性抗肿瘤治疗，包括但不限于之前的 DNMTi 治疗、标准诱导或细胞毒性化疗（不包括羟基脲），或在接受首剂前 21 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内批准的靶向药物在 AM-001 的手臂中研究药物。
• 已知对地西他滨过敏。
• 转化为急性髓性白血病（例如 骨髓中 >20% 的髓系原始细胞或外周血中 >20% 的循环原始细胞）。
• 器官移植受者包括同种异体造血干细胞移植 (HSCT)。
• 有临床意义或不受控制的心脏病史，包括近期（6 个月内）不稳定型心绞痛、急性心肌梗塞、纽约心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭，或有临床意义的心律失常。 允许有房性心动过速和/或心动过缓病史的患者在首次服用研究药物前至少 1 个月通过药物管理和/或起搏器得到良好控制。
• 异常心电图 (ECG) 的病史或异常筛查 ECG 的存在，在研究者看来，具有临床意义并且是临床研究的禁忌症。 校正后的 QT 间期 (QTc)，由 Fredericia 校正，在筛选时排除心电图 >500 毫秒，除非伴有带起搏器的右束支传导阻滞 (RBBB) 或伴发的左束支传导阻滞 (LBBB)。
• 任何已知的使用 ASTX727 的禁忌症。
• 任何有临床意义的活动性出血迹象。
• 其他活动性恶性肿瘤，不包括局限性非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌、乳腺原位导管癌或激素治疗控制的局限性前列腺癌。 有其他癌症病史的患者应在未持续抗肿瘤治疗的情况下至少 2 年没有疾病。
• 在开始研究药物之前接受宽视野放射治疗（包括治疗性放射性同位素）≤ 28 天或有限视野放射治疗 ≤ 14 天；或尚未从此类疗法的副作用中恢复过来。
• 需要继续使用禁用的合并用药且没有替代疗法或允许的替代药物的患者。
• 活动的、不受控制的感染。 感染通过积极治疗得到控制的患者符合条件。
• 开始研究治疗前 4 周内需要全身麻醉的大手术。（在此时间范围内放置中心线或导管端口是可以接受的，并不排除患者。）
• 怀孕或哺乳期的妇女。
• 希望在研究的预计持续时间内怀孕或生育孩子和/或不愿意在整个研究期间使用高效避孕方法的受试者，从筛选访问开始到治疗访问结束。 对于有生育能力的女性（ WOCBP ），需要在筛选时和在任何 AM-001治疗组（第 1 周期第 1 天）开始治疗之前立即进行尿妊娠试验阴性。
• 研究者认为会危及患者提供知情同意或遵守方案的能力的任何并发的严重或不稳定的医疗或精神疾病。
• 研究者认为会危及患者遵守方案的能力的任何心理、家庭、地理或社会学状况。