Aktive myeloische Zielverbindungskombinationen bei MDS/MPN-Überlappungssyndrom Überlappungssyndrome (ABNL-MARRO) (ABNL-MARRO)

Einschlusskriterien:

• Muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) ≥ 18 Jahre alt sein; muss freiwillig eine ICF unterzeichnen; und muss bereit und in der Lage sein, alle Studienanforderungen zu erfüllen.
• Muss eine morphologisch bestätigte Diagnose von MDS/MPN, ausgenommen JMML, gemäß den diagnostischen Kriterien der WHO (2016) haben.
• Behandlungsnaive Patienten (Patienten, die zuvor keine krankheitsmodifizierende Therapie erhalten haben) können in jeden AM-001-Arm aufgenommen werden, der für die Aufnahme in Phase 1 oder Phase 2 offen ist. Behandlungsnaive Patienten haben möglicherweise rekombinantes Erythropoietin, Danazol, Hydroxyharnstoff oder Anagrelid, die für die Zwecke dieser Studie nicht als krankheitsmodifizierende Therapie angesehen werden.

• Nach einer angemessenen Wash-out-Periode können Patienten, bei denen eine vorangegangene Therapie mit einem oder mehreren Regimen, die ein DNMTi enthalten, versagt haben (oder diese nicht vertragen haben), in einen beliebigen Arm in Phase 1b oder einen beliebigen Arm aufgenommen werden, der das Kriterium des ersten Simon-Stadiums erfüllt hat und können im zweiten Simon-Stadium in Phase 2 angesammelt werden. Mit Ausnahme des ersten Stadiums der Phase 2 gibt es keine Begrenzung der Anzahl früherer Therapien, wenn der Patient alle anderen Eignungskriterien erfüllt. Zu den zuvor behandelten Patienten gehören:

  • Patienten, die vor der Aufnahme in AM-001 mit einer DNMTi-Therapie behandelt wurden und nach mindestens 4 Zyklen einer DNMTi-Therapie keine vollständige Remission gemäß den MDS/MPN IWG-Ansprechkriterien erreichten
  • ;Patienten, die in AM-001 aufgenommen wurden, oder Patienten, die außerhalb der Studie mit einem Schema behandelt wurden, das ein DNMTi enthält, die nach mindestens 2 Zyklen der vorherigen Therapie eine definitive Krankheitsprogression gemäß Definition im Protokoll aufweisen – dies schließt Patienten ein, die kein Ansprechen erzielen mit deutlich fortschreitender Erkrankung und Patienten, die ein anfängliches Ansprechen erreichen, die dieses Ansprechen dann verlieren;
  • Patienten, die in AM-001 aufgenommen wurden und bei der zweiten Bewertung des Ansprechens nach 6 Zyklen der vorherigen AM-001-Therapie eine stabile Krankheit als bestes Ansprechen aufweisen;
  • Mit AM-001 behandelte Patienten, die ein unerwünschtes Ereignis hatten und sich davon erholt haben, das eine weitere Therapie in diesem Arm ausschließt; nach Genesung von einer Toxizität, die wahrscheinlich mit ASTX727 in Zusammenhang steht, kann die Aufnahme in ein anderes AM-001 erfolgen, vorausgesetzt, dass Dosisänderungen entsprechend vorgenommen werden.
• Muss bereit sein, sich während des Screenings einer Knochenmarkbiopsie mit Aspiration und einer Knochenmarkaspiration mit Gewebeentnahme zur Beurteilung der Krankheit und korrelativen Studien während der gesamten Studie zu unterziehen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2.
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten nach Einschätzung des behandelnden Arztes.
• Bei vorbehandelten Patienten Erholung auf ≤ Grad 1 oder Ausgangswert aller Toxizitäten aufgrund vorheriger systemischer Behandlungen, ausgenommen Alopezie.

• Muss während des Screenings eine angemessene Leber- und Nierenfunktion haben, wie gezeigt durch:

  • ALT (SGPT) und AST (SGOT) ≤ 3x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN);
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN oder ≤ 2 x ULN, wenn nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes das erhöhte Bilirubin auf eine extramedulläre Hämatopoese im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden MDS/MPN oder auf die Gilbert-Krankheit zurückzuführen ist;
  • Kreatinin < 1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance (eCCR) >/= 40 ml/min/1,73 m2 eCCR kann unter Verwendung der institutionellen Standardformel berechnet werden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten sollten von jedem Behandlungsarm ausgeschlossen werden, der einen neuartigen zielgerichteten Wirkstoff enthält, dem sie zuvor ausgesetzt waren. Zu den neuartigen zielgerichteten Wirkstoffen in dieser Studie gehört derzeit nur Itacitinib (INCB039110). Patienten, die zuvor einer ASTX727-Therapie ausgesetzt waren, werden nicht ausgeschlossen, sofern sie alle anderen Zulassungskriterien erfüllen.
• Vorheriger Erhalt eines Prüfmedikaments, einschließlich Behandlung in einem früheren AM-001-Arm, innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments in einem Arm von AM-001, außer wenn genehmigt durch den medizinischen Monitor.
• Vorheriger Erhalt einer systemischen antineoplastischen Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine vorherige DNMTi-Therapie, Standard-Induktions- oder zytotoxische Chemotherapie (ausgenommen Hydroxyharnstoff), oder zugelassener zielgerichteter Wirkstoffe innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor Erhalt der ersten Dosis von Studienmedikament in einem Arm von AM-001.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Decitabin.
• Transformation zu akuter myeloischer Leukämie (z. >20 % myeloische Blasten im Knochenmark oder >20 % zirkulierende Blasten im peripheren Blut).
• Empfänger von Organtransplantaten, einschließlich allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT).
• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten oder unkontrollierten Herzerkrankung, einschließlich der jüngsten Vorgeschichte (innerhalb von 6 Monaten) von instabiler Angina pectoris, akutem Myokardinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association oder klinisch signifikanter Arrhythmie. Patienten mit atrialer Tachykardie und/oder Bradykardie, die mindestens 1 Monat vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit medizinischer Behandlung und/oder Schrittmacher gut kontrolliert wurden, sind zugelassen.
• Vorgeschichte eines abnormalen Elektrokardiogramms (EKG) oder Vorhandensein eines abnormalen Screening-EKGs, das nach Meinung des Prüfarztes klinisch signifikant und für eine klinische Studie kontraindiziert ist. Korrigiertes QT-Intervall (QTc), wie von Fredericia korrigiert, beim Screening-EKG > 500 Millisekunden ist ausgeschlossen, es sei denn, es besteht gleichzeitig ein Rechtsschenkelblock (RBBB) oder ein gleichzeitiger Linksschenkelblock (LBBB) mit einem Schrittmacher.
• Alle bekannten Kontraindikationen für die Anwendung von ASTX727.
• Jedes Anzeichen einer aktiven und klinisch signifikanten Blutung.
• Andere aktive Malignität, ausgenommen lokalisierter Nicht-Melanom-Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ, duktales Mammakarzinom in situ der Brust oder lokalisierter Prostatakrebs, der durch Hormontherapie kontrolliert wird. Patienten mit anderen Krebserkrankungen in der Vorgeschichte sollten ohne laufende antineoplastische Therapie für mindestens 2 Jahre krankheitsfrei sein.
• Erhalt einer Weitfeld-Strahlentherapie (einschließlich therapeutischer Radioisotope) ≤ 28 Tage oder Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation; oder sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt hat.
• Patienten, die die Fortsetzung einer verbotenen Begleitmedikation benötigen, für die keine alternative Therapie oder zulässiger Ersatz verfügbar ist.
• Aktive, unkontrollierte Infektion. Patienten mit einer Infektion, die durch eine aktive Behandlung unter Kontrolle ist, sind geeignet.
• Größere Operation, die eine Vollnarkose innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erfordert. (Die Platzierung einer zentralen Leitung oder eines Port-a-Katheters ist innerhalb dieses Zeitrahmens akzeptabel und schließt den Patienten nicht aus.)
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Probanden, die erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen oder zu zeugen, und/oder die nicht bereit sind, während der gesamten Dauer der Studie hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis zum Ende des Behandlungsbesuchs. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) ist ein negativer Schwangerschaftstest im Urin beim Screening und unmittelbar vor Beginn der Behandlung in einem AM-001-Behandlungsarm (Zyklus 1, Tag 1) erforderlich.
• Jeder gleichzeitige schwere oder instabile medizinische oder psychiatrische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten gefährden würde, eine Einverständniserklärung abzugeben oder das Protokoll einzuhalten.
• Jeder psychologische, familiäre, geografische oder soziologische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten, das Protokoll einzuhalten, gefährden würde.