Kombinationer af aktiv myeloid målforbindelse i MDS/MPN-overlapssyndromer Overlapssyndromer (ABNL-MARRO) (ABNL-MARRO)

Inklusionskriterier:

• Skal være ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​Informed Consent Form (ICF); skal frivilligt underskrive en ICF; og skal være villig og i stand til at opfylde alle studiekrav.
• Skal have morfologisk bekræftet diagnose af MDS/MPN, eksklusive JMML, i overensstemmelse med WHO (2016) diagnostiske kriterier.
• Behandlingsnaive patienter (patienter, der ikke har haft nogen tidligere sygdomsmodificerende behandling) kan meldes ind i enhver AM-001-arm, der er åben for optjening i fase 1 eller fase 2. Behandlingsnaive patienter kan have fået rekombinant erythropoietin, danazol, hydroxyurinstof eller anagrelid, som ikke anses for at være sygdomsmodificerende behandling med henblik på denne undersøgelse.

• Efter en passende udvaskningsperiode kan patienter, der har svigtet (eller var intolerante over for) tidligere behandling med et eller flere regimer indeholdende en DNMTi, tilmelde sig enhver arm i fase 1b eller enhver arm, der har opfyldt kriteriet i det første Simons stadie og er åbne for optjening i anden Simons fase i fase 2. Undtagen i første fase af fase 2 er der ingen grænser for antallet af tidligere behandlinger, hvis patienten opfylder alle andre berettigelseskriterier. Tidligere behandlede patienter omfatter:

  • Patienter behandlet med DNMTi-terapi før indskrivning i AM-001, som ikke opnåede en fuldstændig remission i henhold til MDS/MPN IWG-responskriterierne efter mindst 4 cyklusser med DNMTi-behandling
  • ;Patienter indrulleret i AM-001 eller patienter behandlet uden for studiet med et regime, der indeholder en DNMTi, som har definitiv sygdomsprogression som defineret i protokollen efter mindst 2 cyklusser af den forudgående behandling - dette inkluderer patienter, som ikke opnår et respons med tydeligt fremadskridende sygdom og patienter, der opnår en indledende reaktion, som derefter mister denne reaktion;
  • Patienter inkluderet i AM-001, som har stabil sygdom som bedste respons ved den anden responsevaluering efter 6 cyklusser af den tidligere AM-001-behandling;
  • Patienter behandlet på AM-001, som havde og kom sig over en bivirkning, der udelukker yderligere behandling på den arm; efter bedring fra en toksicitet, der sandsynligvis er relateret til ASTX727, kan optagelse i en anden AM-001 forekomme, forudsat at dosisændringer foretages efter behov.
• Skal være villig til at gennemgå knoglemarvsbiopsi med aspiration under screening og knoglemarvsaspiration med vævsopsamling til sygdomsvurdering og korrelative undersøgelser periodisk gennem hele forsøget.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2.
• Forventet levetid på mindst 3 måneder, vurderet af den behandlende læge.
• For tidligere behandlede patienter, genopretning til ≤ Grad 1 eller baseline af eventuelle toksiciteter på grund af tidligere systemiske behandlinger, eksklusive alopeci.

• Skal have tilstrækkelig lever- og nyrefunktion under screening som vist ved:

  • ALT (SGPT) og AST (SGOT) ≤ 3x den institutionelle øvre normalgrænse (ULN);
  • Total bilirubin ≤ 1,5x ULN eller ≤ 2x ULN, hvis den forhøjede bilirubin efter vurdering fra den behandlende investigator skyldes ekstramedullær hæmatopoiesis relateret til den underliggende MDS/MPN eller til Gilberts sygdom;
  • Kreatinin < 1,5x ULN eller estimeret kreatininclearance (eCCR) >/=40 ml/min/1,73m2 eCCR kan beregnes ved hjælp af den institutionelle standardformel.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter bør udelukkes fra enhver behandlingsarm, der inkluderer et nyt målrettet middel, som de tidligere har været udsat for. Nye målrettede midler i denne undersøgelse inkluderer kun itacitinib (INCB039110) i øjeblikket. Patienter, der tidligere har været udsat for ASTX727-behandling, er ikke udelukket, forudsat at de opfylder alle andre berettigelseskriterier.
• Forudgående modtagelse af et hvilket som helst forsøgslægemiddel, inklusive behandling på en hvilken som helst tidligere AM-001-arm, inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet i en arm af AM-001, undtagen hvis godkendt af lægemonitoren.
• Forudgående modtagelse af enhver systemisk antineoplastisk behandling, inklusive men ikke begrænset til tidligere DNMTi-behandling, standardinduktion eller cytotoksisk kemoterapi (eksklusive hydroxyurinstof) eller godkendt målrettet middel inden for 21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før modtagelse af den første dosis af studielægemiddel i en Arm of AM-001.
• Kendt overfølsomhed over for decitabin.
• Transformation til akut myeloid leukæmi (f. >20 % myeloide blaster i knoglemarv eller >20 % cirkulerende blaster i perifert blod).
• Organtransplanterede modtagere inklusive allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT).
• Anamnese med klinisk signifikant eller ukontrolleret hjertesygdom, herunder nylig (inden for 6 måneder) med ustabil angina, akut myokardieinfarkt, kongestiv hjertesvigt i New York Heart Association klasse III eller IV eller klinisk signifikant arytmi. Patienter med tidligere atriel takykardi og/eller bradykardi, som er velkontrolleret med medicinsk behandling og/eller pacemaker i mindst 1 måned før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, vil blive tilladt.
• Anamnese med unormalt elektrokardiogram (EKG) eller tilstedeværelse af unormalt screenings-EKG, som efter investigatorens mening er klinisk signifikant og kontraindiceret til klinisk undersøgelse. Korrigeret QT-interval (QTc), som korrigeret af Fredericia, på screening EKG >500 millisekunder er udelukket, medmindre der er samtidig højre bundle-grenblok (RBBB) eller samtidig venstre bundt-grenblok (LBBB) med en pacemaker.
• Enhver kendt kontraindikation for brugen af ​​ASTX727.
• Ethvert tegn på aktiv og klinisk signifikant blødning.
• Anden aktiv malignitet, ikke inklusive lokaliseret non-melanom hudcancer, cervikal carcinom in situ, bryst ductal carcinom in situ af brystet eller lokaliseret prostatacancer kontrolleret med hormonbehandling. Patienter med tidligere kræftsygdomme bør være fri for sygdom uden igangværende antineoplastisk behandling i mindst 2 år.
• Modtagelse af bredfeltstrålebehandling (inklusive terapeutiske radioisotoper) ≤ 28 dage eller begrænset feltstråling til palliation ≤ 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin; eller ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
• Patienter, der har behov for at fortsætte med en forbudt samtidig medicin, som ingen alternativ behandling eller tilladt erstatning er tilgængelig for.
• Aktiv, ukontrolleret infektion. Patienter med infektion, der er under kontrol med aktiv behandling, er berettigede.
• Større operation, der kræver generel anæstesi inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling.(Placering af en central linje eller port-a-kateter er acceptabel inden for denne tidsramme og udelukker ikke patienten.)
• Kvinder, der er gravide eller ammende.
• Forsøgspersoner, der forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, og/eller som ikke er villige til at bruge højeffektive præventionsmetoder i hele undersøgelsens varighed, startende med screeningsbesøget til slutningen af ​​behandlingsbesøget. For kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) er en negativ uringraviditetstest påkrævet ved screening og umiddelbart før påbegyndelse af behandling på enhver AM-001 behandlingsarm (cyklus 1 dag 1).
• Enhver samtidig alvorlig eller ustabil medicinsk eller psykiatrisk tilstand, som efter efterforskerens mening ville bringe patientens mulighed for at give informeret samtykke eller til at overholde protokollen i fare.
• Enhver psykologisk, familiær, geografisk eller sociologisk tilstand, som efter efterforskerens mening ville bringe patientens mulighed for at overholde protokollen i fare.