Combinazioni di composti target mieloidi attivi nelle sindromi da sovrapposizione MDS/MPN Sindromi da sovrapposizione (ABNL-MARRO) (ABNL-MARRO)

Criterio di inclusione:

• Deve avere ≥ 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF); deve sottoscrivere volontariamente un ICF; e deve essere disposto e in grado di soddisfare tutti i requisiti di studio.
• Deve avere una diagnosi morfologicamente confermata di MDS/MPN, escluso JMML, secondo i criteri diagnostici dell'OMS (2016).
• I pazienti naïve al trattamento (pazienti che non hanno ricevuto una precedente terapia modificante la malattia) possono arruolarsi in qualsiasi braccio AM-001 aperto all'arruolamento nella fase 1 o nella fase 2. I pazienti naïve al trattamento possono aver ricevuto eritropoietina ricombinante, danazolo, idrossiurea o anagrelide, che non sono considerati una terapia modificante la malattia ai fini di questo studio.

• Dopo un appropriato periodo di wash-out, i pazienti che hanno fallito (o erano intolleranti a) una precedente terapia con uno o più regimi contenenti un DNMTi possono iscriversi a qualsiasi braccio della fase 1b o a qualsiasi braccio che abbia soddisfatto il criterio del primo stadio di Simon e sono aperti all'accumulo nel secondo Simon's Stage della fase 2. Ad eccezione del primo stadio della fase 2, non ci sono limiti al numero di terapie precedenti se il paziente soddisfa tutti gli altri criteri di ammissibilità. I pazienti precedentemente trattati includono:

  • Pazienti trattati con terapia DNMTi prima dell'arruolamento nello studio AM-001 che non sono riusciti a ottenere una remissione completa, secondo i criteri di risposta MDS/MPN IWG, dopo almeno 4 cicli di terapia DNMTi
  • ;Pazienti arruolati nello studio AM-001 o pazienti trattati al di fuori dello studio con un regime contenente un DNMTi, che hanno avuto una progressione definitiva della malattia come definito nel protocollo dopo almeno 2 cicli della terapia precedente, compresi i pazienti che non hanno ottenuto una risposta con malattia chiaramente progressiva e pazienti che ottengono una risposta iniziale che poi la perdono;
  • Pazienti arruolati in AM-001 che hanno una malattia stabile come migliore risposta alla seconda valutazione della risposta dopo 6 cicli della precedente terapia AM-001;
  • Pazienti trattati con AM-001 che hanno avuto e si sono ripresi da un evento avverso che preclude ulteriore terapia su quel braccio; dopo il recupero da una tossicità che potrebbe essere correlata a ASTX727, può verificarsi l'arruolamento in un altro AM-001, a condizione che le modifiche della dose siano apportate in modo appropriato.
• Deve essere disposto a sottoporsi a biopsia del midollo osseo con aspirazione durante lo screening e aspirazione del midollo osseo con raccolta di tessuti per la valutazione della malattia e studi correlati periodicamente durante lo studio.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2.
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi, valutata dal medico curante.
• Per i pazienti trattati in precedenza, recupero a ≤ Grado 1 o al basale di qualsiasi tossicità dovuta a precedenti trattamenti sistemici, esclusa l'alopecia.

• Deve avere un'adeguata funzionalità epatica e renale durante lo screening come dimostrato da:

  • ALT (SGPT) e AST (SGOT) ≤ 3 volte il limite superiore istituzionale della norma (ULN);
  • Bilirubina totale ≤ 1,5x ULN o ≤ 2x ULN, se a giudizio dello sperimentatore curante la bilirubina elevata è dovuta a emopoiesi extramidollare correlata alla MDS/MPN sottostante o alla malattia di Gilbert;
  • Creatinina < 1,5x ULN o clearance stimata della creatinina (eCCR) >/=40 ml/min/1,73 m2 eCCR può essere calcolato utilizzando la formula istituzionale standard.

Criteri di esclusione:

• I pazienti dovrebbero essere esclusi da qualsiasi braccio di trattamento che includa un nuovo agente mirato a cui hanno avuto una precedente esposizione. I nuovi agenti mirati in questo studio includono attualmente solo itacitinib (INCB039110). I pazienti che hanno avuto una precedente esposizione alla terapia ASTX727 non sono esclusi, a condizione che soddisfino tutti gli altri criteri di ammissibilità.
• Precedente ricezione di qualsiasi farmaco in studio sperimentale, incluso il trattamento in qualsiasi braccio AM-001 precedente, entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio in un braccio AM-001, salvo se approvato dal monitor medico.
• Precedente ricezione di qualsiasi terapia antineoplastica sistemica, inclusa ma non limitata a precedente terapia DNMTi, induzione standard o chemioterapia citotossica (esclusa l'idrossiurea) o agente mirato approvato entro 21 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) prima di ricevere la prima dose di farmaco in studio in un braccio di AM-001.
• Ipersensibilità nota alla decitabina.
• Trasformazione in leucemia mieloide acuta (ad es. >20% di blasti mieloidi nel midollo osseo o >20% di blasti circolanti nel sangue periferico).
• Destinatari di trapianto di organi, incluso il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT).
• - Storia di malattia cardiaca clinicamente significativa o non controllata, inclusa storia recente (entro 6 mesi) di angina instabile, infarto miocardico acuto, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association o aritmia clinicamente significativa. Saranno ammessi i pazienti con anamnesi di tachicardia e/o bradicardia atriale ben controllata con gestione medica e/o pacemaker per almeno 1 mese prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• - Anamnesi di elettrocardiogramma (ECG) anomalo o presenza di ECG di screening anomalo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è clinicamente significativo e controindicato per lo studio clinico. L'intervallo QT corretto (QTc), come corretto da Fredericia, allo screening ECG >500 millisecondi è escluso, a meno che non vi sia concomitante blocco di branca destra (RBBB) o concomitante blocco di branca sinistra (BSB) con un pacemaker.
• Eventuali controindicazioni note all'uso di ASTX727.
• Qualsiasi segno di sanguinamento attivo e clinicamente significativo.
• Altri tumori maligni attivi, esclusi il carcinoma cutaneo localizzato non melanoma, il carcinoma cervicale in situ, il carcinoma duttale mammario in situ della mammella o il carcinoma prostatico localizzato controllato con terapia ormonale. I pazienti con anamnesi di altri tumori devono essere liberi da malattia senza terapia antineoplastica in corso da almeno 2 anni.
• Ricezione di radioterapia ad ampio campo (inclusi radioisotopi terapeutici) ≤ 28 giorni o radiazione a campo limitato per palliazione ≤ 14 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio; o non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale terapia.
• Pazienti che richiedono la continuazione di un farmaco concomitante proibito per il quale non è disponibile alcuna terapia alternativa o sostituto consentito.
• Infezione attiva e incontrollata. Sono ammissibili i pazienti con infezione sotto controllo con trattamento attivo.
• Chirurgia maggiore che richiede anestesia generale entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. (Il posizionamento di una linea centrale o di un port-a-catetere è accettabile entro questo lasso di tempo e non esclude il paziente).
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• - Soggetti che prevedono di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio e/o che non sono disposti a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per tutta la durata dello studio, a partire dalla visita di screening fino alla visita di fine trattamento. Per le donne in età fertile (WOCBP), è richiesto un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening e immediatamente prima di iniziare il trattamento in qualsiasi braccio di trattamento AM-001 (ciclo 1 giorno 1).
• Qualsiasi condizione medica o psichiatrica concomitante grave o instabile che, secondo l'opinione dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la capacità del paziente di fornire il consenso informato o di rispettare il protocollo.
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, geografica o sociologica che, a giudizio dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la capacità del paziente di rispettare il protocollo.