Nivolumab/ipilimumab u syndromu druhé linie CUP (CheCUP)

Kritéria pro zařazení

• Podepsaný formulář informovaného souhlasu
• Schopný a ochotný dodržovat protokol studie
• Věk ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu

• Histologicky potvrzený diseminovaný nebo pokročilý neresekovatelný CUP diagnostikovaný podle kritérií definovaných v ESMO Clinical Practice Guidelines for CUP z roku 2015. Přijatelná histologie onemocnění zahrnuje:

  • Adenokarcinom neznámého primárního místa (ACUP)
  • Špatně diferencovaný adenokarcinom neznámé primární lokalizace
  • Špatně diferencovaný karcinom neznámé primární lokalizace
  • Spinocelulární karcinom neznámého primárního místa (SCUP)
• Alespoň jedna léze, která je měřitelná podle RECIST v1.1
• Dostupnost nádorového bloku FFPE buď čerstvého nebo archivního, pokud byl získán ≤ 6 měsíců při screeningu, což je dostatečné pro vytvoření panelu TruSight Oncology 500 (TSO500) v centrální referenční patologické laboratoři
• Dostupnost testovacích zpráv potvrzujících místní diagnózu CUP. Pokud nejsou k dispozici protokoly o testu potvrzující lokální diagnózu CUP, musí být předložen blok FFPE, který je dostatečný pro centrální potvrzení diagnózy CUP.
• Recidiva nebo progrese onemocnění po nejméně třech cyklech standardní chemoterapie na bázi platiny. Neexistuje žádný horní limit předchozí léčby.
• Stav výkonu ECOG 0 - 2
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
• Vhodné pro inhibitor imunitního kontrolního bodu
• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů
• Pro ženy ve fertilním věku a muže schopné reprodukce: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu nejméně 5 měsíců u žen a 7 měsíců u mužů, respektive po poslední dávce studované léčby.
• Zotavení z významné toxicity z terapie platinovým dubletem do stupně ≤ 1, s výjimkou alopecie a neurosenzorické toxicity, která musí být ≤ 2
• Zotavení z aktivních infekcí vyžadujících intravenózní podání antibiotik, přičemž antibiotická léčba byla ukončena ≥ 7 dní před plánovaným zahájením léčby

Kritéria vyloučení

• Subjekty s jakýmkoliv specifickým non-CUP novotvarem identifikovaným v pokynech ESMO CUP, včetně:

  • Neepiteliální rakovina
  • Extragonadální tumor ze zárodečných buněk

• Subjekty patřící do některé z následujících podskupin CUP s příznivou prognózou:

  • Špatně diferencovaný karcinom se střední distribucí
  • Ženy s papilárním adenokarcinomem peritoneální dutiny
  • Ženy s adenokarcinomem postihujícím pouze axilární lymfatické uzliny
  • Spinocelulární karcinom omezený na cervikální lymfatické uzliny
  • Špatně a dobře diferencované neuroendokrinní nádory
  • Muži s blastickými kostními metastázami a zvýšeným PSA
  • Subjekty s jedním malým nádorem potenciálně resekovatelným a/nebo přístupným radioterapii s léčebným záměrem
  • CUP typu rakoviny tlustého střeva
• Známá přítomnost metastáz v mozku nebo míše (včetně metastáz, které byly ozářeny), jak bylo zjištěno CT nebo vyšetřením magnetickou rezonancí (MRI) během screeningu
• Anamnéza nebo známá přítomnost leptomeningeálního onemocnění
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (sérový vápník ≥ 2,9 mmol/l)
• Známá klinicky významná anamnéza onemocnění jater odpovídající Child-Pugh třídě B nebo C, včetně aktivní virové nebo jiné hepatitidy, současného zneužívání alkoholu nebo cirhózy
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Pozitivní na infekci virem hepatitidy C (HCV) při screeningu
• Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu
• Aktivní tuberkulóza při screeningu
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie (včetně aktivní ventrikulární arytmie vyžadující léčbu) nebo nestabilní angina pectoris
• Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
• Anamnéza jiné malignity než CUP během 5 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
• Léčba hodnocenou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku imunoterapie, včetně anamnézy závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny a na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky pro nivolumab a ipilimumab.
• Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, myokarditidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain -Barré syndrom nebo roztroušená skleróza. Subjekty s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat v nepřítomnosti vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
• Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentů prednisonu denně, nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů od studijní léčby. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu pro dospělé nebo > 0,25 mg/kg denního ekvivalentu prednisonu pro dospívající jsou povoleny, pokud není aktivní autoimunitní onemocnění.
• Subjekty, které byly předtím léčeny protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na společné T-buňky stimulační nebo kontrolní cesty
• Všechny toxicity připisované předchozí protirakovinné léčbě, jiné než alopecie a únava, musí před podáním studovaného léku vymizet na stupeň 1 (NCI CTCAE verze 5) nebo výchozí hodnotu. Subjekty s toxicitou připisovanou předchozí protirakovinné terapii, u které se neočekává, že vymizí a vedou k dlouhotrvajícím následkům, jako je neuropatie po terapii na bázi platiny, se mohou zapsat.
• Léčba jakoukoli chemoterapií, radiační terapií, biologickými přípravky pro rakovinu nebo hodnocenou terapií do 28 dnů od prvního podání studijní léčby (subjekty s předchozími cytotoxickými nebo hodnocenými produkty < 4 týdny před zahájením léčby mohou být způsobilé po diskusi mezi zkoušejícím a sponzorem, pokud toxicity z předchozí léčby byly vyřešeny na stupeň 1 (NCI CTCAE verze 5).
• Subjekty nesměly dostat živou/oslabenou vakcínu do 30 dnů od první léčby.
• Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby nebo do 5 měsíců po poslední dávce studované léčby nebo úmysl zplodit dítě do 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby.