Niwolumab/Ipilimumab w zespole CUP drugiej linii (CheCUP)

Kryteria przyjęcia

• Podpisany formularz świadomej zgody
• Zdolny i chętny do przestrzegania protokołu badania
• Wiek ≥ 18 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody

• Potwierdzona histologicznie rozsiana lub zaawansowana nieoperacyjna CUP zdiagnozowana zgodnie z kryteriami określonymi w Wytycznych praktyki klinicznej ESMO z 2015 r. dotyczących CUP. Akceptowalna histologia choroby obejmuje:

  • Gruczolakorak o nieznanej lokalizacji pierwotnej (ACUP)
  • Słabo zróżnicowany gruczolakorak o nieznanej lokalizacji pierwotnej
  • Słabo zróżnicowany rak o nieznanej lokalizacji pierwotnej
  • Rak płaskonabłonkowy o nieznanym pierwotnym umiejscowieniu (SCUP)
• Co najmniej jedna zmiana, która jest mierzalna zgodnie z RECIST v1.1
• Dostępność bloku FFPE guza, świeżego lub archiwalnego, jeśli został uzyskany ≤ 6 miesięcy podczas badania przesiewowego, który jest wystarczający do wygenerowania panelu TruSight Oncology 500 (TSO500) w centralnym referencyjnym laboratorium patologicznym
• Dostępność raportów z badań potwierdzających lokalną diagnozę CUP. Jeśli raporty z badań potwierdzające lokalną diagnozę CUP nie są dostępne, należy przedłożyć blok FFPE wystarczający do centralnego potwierdzenia diagnozy CUP
• Nawrót lub progresja choroby po co najmniej trzech cyklach standardowej chemioterapii opartej na platynie. Nie ma górnej granicy otrzymanych wcześniej zabiegów.
• Stan wydajności ECOG 0 - 2
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
• Kwalifikuje się do inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego
• Odpowiednia funkcja hematologiczna i narządów końcowych
• Dla kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn zdolnych do rozrodu: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metod antykoncepcji o wskaźniku niepowodzenia < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy dla kobiet i 7 miesięcy dla mężczyzn, odpowiednio po ostatniej dawce badanego leku.
• Powrót do zdrowia po znacznej toksyczności terapii dubletem platyny do stopnia ≤ 1, z wyjątkiem łysienia i toksyczności neurosensorycznej, które muszą być ≤ 2
• Rekonwalescencja po czynnych infekcjach wymagających antybiotykoterapii dożylnej, po odstawieniu antybiotykoterapii na ≥ 7 dni przed planowanym rozpoczęciem terapii

Kryteria wyłączenia

• Osoby z dowolnym konkretnym nowotworem niezwiązanym z CUP określonymi w wytycznych ESMO CUP, w tym:

  • Rak nienabłonkowy
  • Pozagonadalny guz zarodkowy

• Pacjenci należący do któregokolwiek z następujących podzbiorów CUP z korzystnymi rokowaniami:

  • Słabo zróżnicowany rak z rozmieszczeniem w linii środkowej
  • Kobiety z gruczolakorakiem brodawkowatym jamy otrzewnej
  • Kobiety z gruczolakorakiem obejmującym tylko węzły chłonne pachowe
  • Rak płaskonabłonkowy ograniczony do węzłów chłonnych szyjnych
  • Słabo i dobrze zróżnicowane guzy neuroendokrynne
  • Mężczyźni z przerzutami blastycznymi do kości i podwyższonym PSA
  • Osoby z pojedynczym, małym guzem potencjalnie resekcyjnym i/lub nadającym się do radioterapii z zamiarem wyleczenia
  • CUP typu raka okrężnicy
• Znana obecność przerzutów do mózgu lub rdzenia kręgowego (w tym przerzutów, które zostały napromieniowane), co stwierdzono na podstawie oceny CT lub rezonansu magnetycznego (MRI) podczas badań przesiewowych
• Historia lub znana obecność choroby opon mózgowo-rdzeniowych
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia w surowicy ≥ 2,9 mmol/l)
• Znana klinicznie istotna historia choroby wątroby odpowiadającej klasie B lub C Child-Pugh, w tym aktywne wirusowe lub inne zapalenie wątroby, aktualne nadużywanie alkoholu lub marskość wątroby
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Dodatni w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego
• Pozytywny wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego
• Aktywna gruźlica podczas badań przesiewowych
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia (w tym czynna komorowa arytmia wymagająca leczenia) lub niestabilna dławica piersiowa
• Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż diagnostyczny, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Historia nowotworu innego niż CUP w ciągu 5 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik immunoterapii, w tym ciężkie alergiczne reakcje anafilaktyczne w wywiadzie na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne oraz na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała przeciwko niwolumabowi i ipilimumabowi.
• Osoby z aktywną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną, w tym, ale nie wyłącznie, myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie mięśnia sercowego, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, Guillain -zespół Barrégo lub stwardnienie rozsiane. Pacjenci z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo nabyte, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się rejestrować.
• Osoby ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni leczenia w ramach badania). Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępujące kory nadnerczy > 10 mg dziennego równoważnika prednizonu dla dorosłych lub > 0,25 mg/kg dziennego równoważnego prednizonu dla młodzieży są dozwolone, jeśli nie występuje aktywna choroba autoimmunologiczna.
• Osoby, które otrzymały wcześniej leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na limfocyty T ko- ścieżki stymulacji lub punkty kontrolne
• Wszystkie toksyczności przypisane wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, inne niż łysienie i zmęczenie, muszą ustąpić do stopnia 1. (NCI CTCAE wersja 5) lub do poziomu wyjściowego przed podaniem badanego leku. Pacjenci z toksycznością przypisywaną wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, która nie powinna ustąpić i spowodować długotrwałe następstwa, takie jak neuropatia po terapii opartej na platynie, mogą zostać zarejestrowani.
• Leczenie dowolną chemioterapią, radioterapią, lekami biologicznymi stosowanymi w leczeniu raka lub terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni od pierwszego podania badanego leku (osobnicy, którzy otrzymali wcześniej leki cytotoksyczne lub badane produkty < 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, mogą kwalifikować się po omówieniu między badaczem a sponsorem, jeśli toksyczności z wcześniejszego leczenia zostały usunięte do stopnia 1 (NCI CTCAE wersja 5).
• Pacjenci nie mogli otrzymać żywej / atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni od pierwszego podania.
• Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie leczenia badanym lekiem lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub zamiar spłodzenia dziecka w ciągu 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.