Nivolumab/Ipilimumab nella sindrome CUP di seconda linea (CheCUP)

Criterio di inclusione

• Modulo di consenso informato firmato
• In grado e disposto a rispettare il protocollo di studio
• Età ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato

• CUP disseminato istologicamente confermato o avanzato non resecabile diagnosticato secondo i criteri definiti nelle linee guida per la pratica clinica ESMO 2015 per CUP. L'istologia della malattia accettabile include:

  • Adenocarcinoma di sede primitiva sconosciuta (ACUP)
  • Adenocarcinoma scarsamente differenziato di sede primitiva sconosciuta
  • Carcinoma scarsamente differenziato di sede primitiva sconosciuta
  • Carcinoma a cellule squamose di sede primaria sconosciuta (SCUP)
• Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1
• Disponibilità di un blocco FFPE tumorale fresco o archiviato se ottenuto ≤ 6 mesi allo screening sufficiente per la generazione di un pannello TruSight Oncology 500 (TSO500) presso il laboratorio patologico di riferimento centrale
• Disponibilità di rapporti di prova che confermano la diagnosi di CUP locale. Se i referti dei test che confermano la diagnosi locale di CUP non sono disponibili, è necessario inviare un blocco FFPE sufficiente a consentire la conferma centrale della diagnosi di CUP
• Recidiva o progressione della malattia dopo almeno tre cicli di chemioterapia standard a base di platino. Non esiste un limite massimo di trattamenti precedenti ricevuti.
• Performance status ECOG di 0 - 2
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
• Idoneo per l'inibitore del checkpoint immunitario
• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali
• Per le donne in età fertile e gli uomini in grado di riprodursi: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi per le donne e 7 mesi per gli uomini, rispettivamente dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Recupero da tossicità significativa dalla doppietta di platino al grado ≤ 1, ad eccezione dell'alopecia e della tossicità neurosensoriale, che devono essere ≤ 2
• Recupero da infezioni attive che richiedono antibiotici per via endovenosa, con terapia antibiotica interrotta per ≥ 7 giorni prima dell'inizio programmato della terapia

Criteri di esclusione

• Soggetti con una qualsiasi delle neoplasie specifiche non CUP identificate nelle linee guida ESMO CUP, tra cui:

  • Cancro non epiteliale
  • Tumore extragonadico a cellule germinali

• Soggetti appartenenti a uno dei seguenti sottogruppi di CUP con prognosi favorevole:

  • Carcinoma scarsamente differenziato con distribuzione sulla linea mediana
  • Donne con adenocarcinoma papillare della cavità peritoneale
  • Donne con adenocarcinoma che coinvolge solo i linfonodi ascellari
  • Carcinoma a cellule squamose limitato ai linfonodi cervicali
  • Tumori neuroendocrini scarsamente e ben differenziati
  • Uomini con metastasi ossee blastiche e PSA elevato
  • Soggetti con un singolo, piccolo tumore potenzialmente resecabile e/o suscettibile di radioterapia con intento curativo
  • CUP tipo cancro al colon
• Presenza nota di metastasi cerebrali o del midollo spinale (comprese le metastasi che sono state irradiate), come determinato dalla valutazione TC o risonanza magnetica (MRI) durante lo screening
• Storia o presenza nota di malattia leptomeningea
• Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio sierico ≥ 2,9mmol/L)
• Anamnesi clinicamente significativa nota di malattia epatica coerente con la classe Child-Pugh B o C, inclusa epatite virale attiva o altra epatite, attuale abuso di alcol o cirrosi
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Positivo per infezione da virus dell'epatite C (HCV) allo screening
• Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening
• Tubercolosi attiva allo Screening
• - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di Classe II o maggiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile (inclusa aritmia ventricolare attiva che richiede farmaci) o angina instabile
• Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico importante durante lo studio
• Storia di tumori maligni diversi dal CUP nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, tasso di OS a 5 anni > 90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino in stadio I
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente dell'immunoterapia, inclusa una storia di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione e a prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o altri anticorpi umani o umanizzati ricombinanti per nivolumab e ipilimumab.
• Soggetti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, inclusa, ma non limitata a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, miocardite, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain -Sindrome di Barré, o sclerosi multipla. È consentito l'arruolamento di soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
• - Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dal trattamento in studio. Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone per gli adulti, o > 0,25 mg/kg giornalieri equivalenti di prednisone per gli adolescenti, in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Soggetti che hanno ricevuto un trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla co-cellula T percorsi di stimolazione o checkpoint
• Tutte le tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale diverse dall'alopecia e dall'affaticamento devono essersi risolte al Grado 1 (NCI CTCAE versione 5) o al basale prima della somministrazione del farmaco in studio. I soggetti con tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale che non si prevede si risolvano e provochino sequele di lunga durata, come la neuropatia dopo la terapia a base di platino, possono iscriversi.
• Trattamento con qualsiasi chemioterapia, radioterapia, farmaci biologici per il cancro o terapia sperimentale entro 28 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio (i soggetti con precedenti prodotti citotossici o sperimentali <4 settimane prima dell'inizio del trattamento potrebbero essere idonei dopo la discussione tra lo sperimentatore e lo sponsor, se le tossicità del trattamento precedente sono state risolte al Grado 1 (NCI CTCAE versione 5).
• I soggetti non devono aver ricevuto un vaccino vivo/attenuato entro 30 giorni dal primo trattamento.
• Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 5 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio o intenzione di procreare entro 7 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio.