Nivolumab/Ipilimumab bei Second-Line-CUP-Syndrom (CheCUP)

Einschlusskriterien

• Unterschriebene Einverständniserklärung
• Fähigkeit und Bereitschaft, das Studienprotokoll einzuhalten
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung

• Histologisch bestätigte disseminierte oder fortgeschrittene inoperable CUP, die gemäß den in den ESMO-Leitlinien für die klinische Praxis von 2015 definierten Kriterien für CUP diagnostiziert wurde. Eine akzeptable Krankheitshistologie umfasst:

  • Adenokarzinom unbekannter primärer Lokalisation (ACUP)
  • Schwach differenziertes Adenokarzinom unbekannter primärer Lokalisation
  • Schwach differenziertes Karzinom unbekannter primärer Lokalisation
  • Plattenepithelkarzinom unbekannter Primärlokalisation (SCUP)
• Mindestens eine nach RECIST v1.1 messbare Läsion
• Verfügbarkeit eines Tumor-FFPE-Blocks, entweder frisch oder archiviert, wenn er ≤ 6 Monate beim Screening erhalten wurde, der für die Erstellung eines TruSight Oncology 500 (TSO500)-Panels im zentralen pathologischen Referenzlabor ausreicht
• Verfügbarkeit von Testberichten, die die lokale CUP-Diagnose bestätigen. Wenn keine Testberichte vorliegen, die die lokale CUP-Diagnose bestätigen, muss eine FFPE-Sperre eingereicht werden, die ausreicht, um eine zentrale Bestätigung der CUP-Diagnose zu ermöglichen
• Krankheitsrückfall oder Krankheitsprogression nach mindestens drei Zyklen einer platinbasierten Standard-Chemotherapie. Es gibt keine Obergrenze für erhaltene Vorbehandlungen.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 - 2
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
• Geeignet für Immun-Checkpoint-Inhibitoren
• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion
• Für Frauen im gebärfähigen Alter und gebärfähige Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 5 Monate bei Frauen und 7 Monaten bei Männern jeweils nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
• Erholung von einer signifikanten Toxizität einer Platin-Dublett-Therapie auf Grad ≤ 1, mit Ausnahme von Alopezie und neurosensorischer Toxizität, die ≤ 2 sein muss
• Genesung von aktiven Infektionen, die intravenöse Antibiotika erfordern, wobei die Antibiotikatherapie ≥ 7 Tage vor dem geplanten Therapiebeginn unterbrochen wurde

Ausschlusskriterien

• Patienten mit einem der spezifischen Nicht-CUP-Neoplasmen, die in den ESMO-CUP-Richtlinien identifiziert wurden, einschließlich:

  • Nicht-epithelialer Krebs
  • Extragonadaler Keimzelltumor

• Probanden, die zu einer der folgenden Untergruppen von CUP gehören, mit günstigen Prognosen:

  • Schlecht differenziertes Karzinom mit Mittellinienverteilung
  • Frauen mit papillärem Adenokarzinom der Bauchhöhle
  • Frauen mit Adenokarzinom, das nur die axillären Lymphknoten betrifft
  • Plattenepithelkarzinom beschränkt auf zervikale Lymphknoten
  • Schwach und gut differenzierte neuroendokrine Tumoren
  • Männer mit Blastenmetastasen und erhöhtem PSA
  • Patienten mit einem einzelnen, kleinen Tumor, der potenziell resezierbar und/oder einer Strahlentherapie mit kurativer Absicht zugänglich ist
  • CUP vom Dickdarmkrebstyp
• Bekanntes Vorhandensein von Hirn- oder Rückenmarksmetastasen (einschließlich bestrahlter Metastasen), wie durch CT- oder Magnetresonanztomographie (MRT)-Auswertung während des Screenings festgestellt
• Vorgeschichte oder bekanntes Vorhandensein einer leptomeningealen Erkrankung
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (Serumkalzium ≥ 2,9 mmol/l)
• Bekannte klinisch signifikante Vorgeschichte einer Lebererkrankung gemäß Child-Pugh-Klasse B oder C, einschließlich aktiver viraler oder anderer Hepatitis, aktuellem Alkoholmissbrauch oder Zirrhose
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion beim Screening
• Positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) beim Screening
• Aktive Tuberkulose beim Screening
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie (einschließlich aktiver ventrikulärer Arrhythmie, die eine Medikation erfordert) oder instabile Angina
• Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
• Anamnese anderer Malignome als CUP innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90%), wie z. Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Alle anderen Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen
• Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Immuntherapie, einschließlich schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen in der Vorgeschichte auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​und auf Ovarialzellprodukte des chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche oder humanisierte Antikörper gegen Nivolumab und Ipilimumab.
• Patienten mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, Myokarditis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain -Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose. Probanden mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordern, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, die ohne externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen teilnehmen.
• Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Studienbehandlung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag für Erwachsene oder > 0,25 mg/kg Prednison-Äquivalent pro Tag für Jugendliche sind zulässig, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Patienten, die zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt wurden, das speziell auf T-Zell-Co- Stimulations- oder Checkpoint-Wege
• Alle Toxizitäten, die einer vorherigen Krebstherapie zugeschrieben werden, mit Ausnahme von Alopezie und Müdigkeit, müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments auf Grad 1 (NCI CTCAE Version 5) oder den Ausgangswert abgeklungen sein. Patienten mit Toxizitäten, die auf eine vorherige Krebstherapie zurückzuführen sind und von denen nicht erwartet wird, dass sie sich zurückbilden und zu lang anhaltenden Folgeerscheinungen führen, wie z. B. Neuropathie nach einer platinbasierten Therapie, dürfen sich anmelden.
• Behandlung mit Chemotherapie, Strahlentherapie, Biologika gegen Krebs oder Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Verabreichung der Studienbehandlung (Patienten mit früheren zytotoxischen oder Prüfpräparaten < 4 Wochen vor Behandlungsbeginn können nach Rücksprache zwischen Prüfarzt und Sponsor in Frage kommen, wenn Toxizitäten aus der vorherigen Behandlung wurden auf Grad 1 (NCI CTCAE Version 5) behoben.
• Die Probanden dürfen innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Behandlung keinen Lebend-/attenuierten Impfstoff erhalten haben.
• Schwangerschaft oder Stillzeit oder Absicht, während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden, oder Absicht, innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Kind zu zeugen.