Hodnocení bezpečnosti a účinnosti Belinostat Combo w Nivo samostatně & w Ipi u pacientů w léčených metastatických/pokročilých karcinomů w ARID1A Lof mutace (BENEFIT)

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
• Histologicky potvrzený solidní nádor s metastatickým onemocněním nebo s neresekovatelným, lokálně pokročilým onemocněním

• Pacienti musí mít progresi alespoň jedné předchozí terapie; a

  • Nemít žádné další možnosti standardní péče nebo dostupné možnosti jsou spojeny s minimálním celkovým přínosem pro přežití; nebo
  • Nemít žádnou další klinicky přijatelnou terapii; nebo
  • Pacient odmítl standardní léčbu.

Diskuse týkající se volby nabízené standardní terapie, je-li k dispozici, a pacientova volba a důvod(y) k odmítnutí standardní terapie by měly být jasně zdokumentovány v tabulce výzkumu.

U pacientů mohlo dojít k progresi léčby inhibitorem imunitního kontrolního bodu.

• Část 1 a část 2, kohorty 1 a 2: Malignita obsahující mutace se ztrátou funkce ARID1A (lof), jak je stanoveno sekvenováním standardu péče nové generace. Předpokládá se, že zařazené pokročilé solidní nádory budou mimo jiné uroteliální karcinom, gastrointestinální malignity (žaludeční, kolorektální, pankreatické) a gynekologické malignity (ovariální a endometriální).
• Část 2, kohorta 3: Malignita bez ARID1A ztráty funkce (lof) mutace (ARID1A divoký typ).
• Subjekt musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 pomocí CT nebo MRI.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2.

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována jako:

  • Hematologické:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3
    • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
    • Hemoglobin ≥ 10 g/dl

  • Jaterní:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5x institucionální horní hranice normálu (ULN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institucionální ULN
    • Pacienti s metastázami v játrech se budou moci zapsat s hladinami AST a ALT ≤ 5 x ULN.

  • Renální:

    • Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce:
    • Muži: ((140 let)×váha[kg])/(sérový kreatinin [mg/dl]×72)
    • Ženy: (((140 let)×váha[kg])/(sérový kreatinin [mg/dl]×72))×0,85

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
  • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
• Vysoce účinná antikoncepce pro mužské i ženské subjekty v průběhu studie a alespoň 4 měsíce po posledním podání studijní léčby.
• Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas a ochotu podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi.
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů

Kritéria vyloučení:

• Homozygot pro alelu UGT1A1*28 nebo Gilbertův syndrom.
• Subjekt dostával systémovou antineoplastickou terapii (včetně nekonjugovaných terapeutických protilátek a toxinových imunokonjugátů) nebo jakoukoli testovanou terapii ≤ 14 dnů nebo během 5 poločasů před zahájením studijní léčby, podle toho, co je kratší.
• Subjekt podstoupil radioterapii ≤ 14 dní před první dávkou studijní léčby. Během této doby je povolena lokalizovaná radiační terapie pro léčbu symptomatických kostních metastáz.
• Jedinci, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok ≤ 3 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se plně nezotabili po velkém chirurgickém zákroku.
• Diagnóza jakékoli jiné malignity během 2 let před zařazením do studie, s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu in situ prsu, močového měchýře nebo děložního čípku a karcinomu prostaty nízkého stupně (Gleason 6 nebo nižší) na je povolen dohled bez plánů na léčebný zásah (např. chirurgický zákrok, ozařování nebo kastrace) nebo rakovina prostaty, která byla adekvátně léčena prostatektomií nebo radioterapií a v současné době bez známek onemocnění nebo symptomů.

• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění.

  --Poznámka: Mozkové metastázy nebo lebeční epidurální onemocnění adekvátně léčené radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby budou povoleny ve zkoušce. Subjekty musí být neurologicky asymptomatické a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby.

• Současné důkazy o nekontrolovaném, klinicky významném interkurentním onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiné ischemické příhody nebo tromboembolické příhody (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 3 měsíců před první dávkou.
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako setrvalý systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg navzdory optimální léčbě.
    • Poznámka: Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, kteří nejsou optimálně léčeni, mohou být po dosažení kontrolované hypertenze znovu vyšetřeni.
    • Pacienti s neopravitelným prodlouženým QTc (Bezetův vzorec) > 480 ms nebo souběžným užíváním léků se známým rizikem vyvolání Torsade de Pointes, pokud takovou léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studovaného léku.
    • Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTc s absolutní hodnotou > 480 ms, je třeba provést dvě další EKG s odstupem přibližně 2 minut do 30 minut od počátečního EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTc.
  • Nedostatek adrenalinu
• Subjekty s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu.
• Pacienti v současné době užívající nebo kteří budou vyžadovat kyselinu valproovou pro jakýkoli zdravotní stav během studie

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [kromě divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s hlavním zkoušejícím
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů od prvního cyklu prvního dne, S VÝJIMKOU následujících povolených steroidů:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy, oční kapky nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce);
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu;
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace pomocí počítačové tomografie (CT).
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience

• Známá infekce HIV s detekovatelnou virovou zátěží v době screeningu.

  --Poznámka: Do této studie jsou způsobilí pacienti na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží v době screeningu.

• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)) nebo hepatitida C.

  --Poznámka: Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

• Živá atenuovaná vakcinace do 4 týdnů od prvního dne cyklu a během zkoušky je zakázána.
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách, včetně známých závažných hypersenzitivních reakcí na monoklonální protilátky (stupeň NCI CTCAE v5.0 ≥ 3).
• Subjekty užívající zakázané léky, jak je popsáno v části 6.5.2. Před zahájením léčby by mělo dojít k vymývací periodě zakázaných léků po dobu alespoň 5 poločasů nebo podle klinické indikace.