Ocena bezpieczeństwa i skuteczności Belinostat Combo w Nivo Alone & w Ipi u pacjentów w Leczonych rakach przerzutowych/zaawansowanych w Mutacja Lof ARID1A (BENEFIT)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.
• Histologicznie potwierdzony guz lity z chorobą przerzutową lub z nieoperacyjną, miejscowo zaawansowaną chorobą

• Pacjenci muszą mieć progresję podczas co najmniej jednej wcześniejszej terapii; I

  • nie mieć dalszych opcji opieki standardowej lub dostępne opcje wiążą się z minimalnymi korzyściami w zakresie całkowitego przeżycia; Lub
  • nie mieć dalszej klinicznie akceptowalnej terapii; Lub
  • Pacjent odmówił standardowej terapii.

Dyskusja dotycząca wyboru oferowanej standardowej terapii, jeśli jest dostępna, oraz wybór pacjenta i powody odrzucenia standardowej terapii powinny być jasno udokumentowane w karcie badania.

Pacjenci mogli osiągnąć postęp podczas leczenia inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego.

• Część 1 i Część 2, Kohorty 1 i 2: Nowotwór złośliwy z mutacjami utraty funkcji ARID1A (lof), jak określono na podstawie standardowego sekwencjonowania następnej generacji. Przewiduje się, że zaawansowane guzy lite włączone do badania to między innymi rak urotelialny, nowotwory przewodu pokarmowego (żołądka, jelita grubego, trzustki) oraz nowotwory ginekologiczne (jajnika i endometrium).
• Część 2, Kohorta 3: Nowotwór złośliwy bez mutacji powodującej utratę funkcji ARID1A (lof) (typ dziki ARID1A).
• Pacjent musi mieć mierzalną chorobę według kryteriów RECIST 1.1 za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.
• Stan sprawności ECOG ≤ 2.

• Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana jako:

  • Hematologiczny:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3
    • Hemoglobina ≥ 10 g/dl

  • Wątrobiany:

    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × GGN w placówce
    • Pacjenci z przerzutami do wątroby będą mogli zostać włączeni do badania z poziomem AST i ALT ≤ 5 x GGN.

  • Nerkowy:

    • Szacunkowy klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta:
    • Mężczyźni: ((140-wiek)×waga [kg])/(kreatynina w surowicy [mg/dL]×72)
    • Kobiety: (((140-wiek)×waga [kg])/(kreatynina w surowicy [mg/dL]×72))×0,85

• Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku < 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
  • Kobiety w wieku ≥ 50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
• Wysoce skuteczna antykoncepcja zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet przez cały czas trwania badania i co najmniej 4 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku.
• Powrót do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v5.0 po toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego.
• Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i chęć podpisania zatwierdzonego formularza zgody, który jest zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi.
• Szacunkowa długość życia co najmniej 12 tygodni

Kryteria wyłączenia:

• Homozygota pod względem allelu UGT1A1*28 lub zespołu Gilberta.
• Uczestnik otrzymał ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową (w tym nieskoniugowane przeciwciała terapeutyczne i immunokoniugaty toksyn) lub jakąkolwiek terapię eksperymentalną ≤ 14 dni lub w ciągu 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
• Pacjent otrzymał radioterapię ≤ 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Miejscowa radioterapia w leczeniu objawowych przerzutów do kości jest dozwolona w tym przedziale czasowym.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 3 tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub którzy nie w pełni wyzdrowieli po poważnej operacji.
• Rozpoznanie jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ piersi, pęcherza moczowego lub szyjki macicy oraz raka gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości (Gleason 6 lub poniżej) na dozwolona jest obserwacja bez planów interwencji leczniczej (np. operacji, radioterapii lub kastracji) lub raka prostaty, który został odpowiednio wyleczony za pomocą prostatektomii lub radioterapii i obecnie nie ma żadnych objawów choroby ani objawów.

• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki.

  --Uwaga: Przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki odpowiednio leczone radioterapią i/lub chirurgicznie i stabilne przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku będą dopuszczone do badania. Pacjenci muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku.

• Aktualne dowody niekontrolowanej, klinicznie istotnej współistniejącej choroby, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    • Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.
    • Udar (w tym przemijający napad niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inne zdarzenia niedokrwienne lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
    • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg pomimo optymalnego leczenia.
    • Uwaga: Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem, którzy nie są optymalnie leczeni, mogą zostać poddani ponownemu badaniu przesiewowemu po uzyskaniu kontrolowanego nadciśnienia.
    • Pacjenci z niemożliwym do skorygowania wydłużonym odstępem QTc (wzór Bezeta) > 480 ms lub jednocześnie stosujący leki o znanym ryzyku wywołania torsade de pointes, jeśli takiego leczenia nie można przerwać lub zmienić na inny lek przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
    • Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTc o wartości bezwzględnej > 480 ms, należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępie około 2 minut w ciągu 30 minut od początkowego EKG i zostanie użyta średnia z tych trzech kolejnych wyników dla odstępu QTc.
  • Niedoczynność nadnerczy
• Pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego QT.
• Pacjenci obecnie lub którzy będą wymagać kwasu walproinowego z powodu jakiegokolwiek schorzenia podczas badania

• Czynne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów , zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą być włączeni, ale tylko po konsultacji z głównym badaczem
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni pierwszego dnia cyklu, Z WYJĄTKIEM następujących dozwolonych sterydów:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe sterydy, krople do oczu lub miejscowe wstrzyknięcie sterydu (np. wstrzyknięcie dostawowe);
  • ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik;
  • Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej (CT)).
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności

• Znane zakażenie wirusem HIV z wykrywalnym mianem wirusa w czasie badania przesiewowego.

  --Uwaga: Do tego badania kwalifikują się pacjenci poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w czasie badania przesiewowego.

• Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki radiologiczne oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na antygen powierzchniowy HBV (HBsAg)) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.

  --Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

• Szczepienia żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od pierwszego dnia cyklu i podczas okresu próbnego są zabronione.
• Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v5.0).
• Osoby przyjmujące zabronione leki, jak opisano w sekcji 6.5.2. Przed rozpoczęciem leczenia powinien nastąpić okres wypłukiwania zabronionych leków przez okres co najmniej 5 okresów półtrwania lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.