Evaluación de la seguridad y la eficacia Belinostat Combo w Nivo solo & w Ipi en pacientes con carcinomas metastásicos/avanzados tratados con mutación ARID1A Lof (BENEFIT)

Criterios de inclusión:

• Sujeto masculino o femenino de ≥ 18 años.
• Tumor sólido confirmado histológicamente con enfermedad metastásica o con enfermedad localmente avanzada irresecable

• Los pacientes deben haber progresado en al menos una terapia previa; y

  • No tiene más opciones estándar de atención o las opciones disponibles están asociadas con un beneficio mínimo de supervivencia general; o
  • No tener más terapia clínicamente aceptable; o
  • El paciente ha rechazado la terapia estándar.

La discusión sobre la elección de la terapia estándar ofrecida, si está disponible, y la elección del paciente y las razones para rechazar la terapia estándar deben documentarse claramente en el cuadro de investigación.

Los pacientes pueden haber progresado con la terapia con inhibidores del punto de control inmunitario.

• Parte 1 y parte 2, cohortes 1 y 2: malignidad que alberga mutaciones de pérdida de función (lof) ARID1A según lo determinado por la secuenciación de próxima generación estándar de atención. Se prevé que los tumores sólidos avanzados incluidos sean, entre otros, carcinoma urotelial, neoplasias malignas gastrointestinales (gástricas, colorrectales, pancreáticas) y neoplasias ginecológicas (ováricas y endometriales).
• Parte 2, cohorte 3: malignidad sin mutación de pérdida de función (lof) de ARID1A (tipo salvaje de ARID1A).
• El sujeto debe tener una enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 mediante TC o RM.
• Estado de rendimiento ECOG ≤ 2.

• Función adecuada de los órganos definida como:

  • hematológico:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3
    • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
    • Hemoglobina ≥ 10 g/dL

  • Hepático:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ULN institucional
    • Los pacientes con metástasis hepáticas podrán inscribirse con niveles de AST y ALT ≤ 5 x LSN.

  • Renal:

    • Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min por fórmula de Cockcroft-Gault:
    • Varones: ((140-edad)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72)
    • Mujeres: (((140-edad)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72))×0,85

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres ≥ 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con la última menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
• Anticoncepción altamente eficaz para sujetos masculinos y femeninos durante todo el estudio y al menos 4 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.
• Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los AA no sean clínicamente significativos y/o sean estables con la terapia de apoyo.
• Capaz de proporcionar consentimiento informado y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento aprobado que se ajuste a las pautas federales e institucionales.
• Esperanza de vida estimada de al menos 12 semanas.

Criterio de exclusión:

• Homocigoto para el alelo UGT1A1*28 o síndrome de Gilbert.
• El sujeto ha recibido terapia antineoplásica sistémica (incluidos anticuerpos terapéuticos no conjugados e inmunoconjugados de toxinas) o cualquier terapia en investigación ≤ 14 días o dentro de las 5 semividas antes de comenzar el tratamiento del estudio, lo que sea más corto.
• El sujeto ha recibido radioterapia ≤ 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. La radioterapia localizada para el tratamiento de la metástasis ósea sintomática está permitida durante ese período.
• Sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 3 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado completamente de una cirugía mayor.
• Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la inscripción en el estudio, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, carcinoma in situ de mama, vejiga o cuello uterino, y cáncer de próstata de bajo grado (Gleason 6 o inferior) en se permite la vigilancia sin planes de intervención de tratamiento (p. ej., cirugía, radiación o castración) o cáncer de próstata que ha sido tratado adecuadamente con prostatectomía o radioterapia y actualmente sin evidencia de enfermedad o síntomas.

• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal.

  --Nota: Las metástasis cerebrales o la enfermedad epidural craneal tratadas adecuadamente con radioterapia y/o cirugía y estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio se permitirán en el ensayo. Los sujetos deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Evidencia actual de enfermedad intercurrente clínicamente significativa no controlada que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Desordenes cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otros eventos isquémicos o eventos tromboembólicos (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis.
    • Hipertensión no controlada definida como una presión arterial sistólica sostenida ≥ 160 mmHg o una presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg a pesar de un manejo óptimo.
    • Nota: Los pacientes con hipertensión no controlada que no reciben un manejo óptimo pueden volver a someterse a exámenes de detección una vez que se logre el control de la hipertensión.
    • Pacientes con QTc prolongado no corregible (fórmula de Bezet) > 480 ms o uso concomitante de medicamentos con un riesgo conocido de inducir Torsade de Pointes si dicho tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar el fármaco del estudio.
    • Nota: Si un solo ECG muestra un QTc con un valor absoluto > 480 mseg, se deben realizar dos ECG adicionales con una diferencia de aproximadamente 2 minutos dentro de los 30 minutos del ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTc.
  • insuficiencia suprarrenal
• Sujetos con síndrome de QT largo congénito.
• Pacientes que actualmente toman o que requerirán ácido valproico por cualquier condición médica durante el estudio

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [excepto diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide , hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el investigador principal.
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días del primer día del ciclo, EXCEPTO para los siguientes esteroides permitidos:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos, gotas para los ojos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular);
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente;
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación por tomografía computarizada (TC)).
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa

• Infección por VIH conocida con una carga viral detectable en el momento de la selección.

  --Nota: Los pacientes que reciben una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable en el momento de la selección son elegibles para este ensayo.

• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)) o hepatitis C.

  --Nota: Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

• Se prohíben las vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas del ciclo un día y durante el período de prueba.
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3).
• Sujetos que toman medicamentos prohibidos como se describe en la Sección 6.5.2. Debe ocurrir un período de lavado de medicamentos prohibidos por un período de al menos 5 vidas medias o según lo indicado clínicamente antes del inicio del tratamiento.