A Belinostat Combo w Nivo Alone & w Ipi biztonságosságának és hatékonyságának értékelése kezelt metasztatikus/előrehaladott karcinómáknál ARID1A Lof mutációval (BENEFIT)

Bevételi kritériumok:

• 18 évesnél idősebb férfi vagy nő.
• Szövettanilag igazolt szolid tumor metasztatikus betegséggel vagy nem reszekálható, lokálisan előrehaladott betegséggel

• A betegeknek előrehaladottnak kell lenniük legalább egy korábbi kezelés során; és

  • Nincsenek további standard ellátási lehetőségek, vagy a rendelkezésre álló lehetőségek minimális általános túlélési előnnyel járnak; vagy
  • Nincs további klinikailag elfogadható terápia; vagy
  • A beteg elutasította a standard terápiát.

A felkínált standard terápia kiválasztásával kapcsolatos vitát, ha elérhető, valamint a páciens választását és a standard terápia elutasításának indokait egyértelműen dokumentálni kell a kutatási táblázatban.

Előfordulhat, hogy a betegek előrehaladtak az immunellenőrzési pont gátló terápiájában.

• 1. rész és 2. rész, 1. és 2. kohorsz: ARID1A funkcióvesztést (lof) tartalmazó rosszindulatú daganat, amelyet a következő generációs ellátási standard szekvenálás határoz meg. A bevont előrehaladott szolid tumorok várhatóan, de nem kizárólagosan, uroteliális karcinóma, gyomor-bélrendszeri rosszindulatú daganatok (gyomor, vastagbél, hasnyálmirigy) és nőgyógyászati ​​rosszindulatú daganatok (petefészek és endometrium).
• 2. rész, 3. kohorsz: Malignitás ARID1A funkcióvesztés (lof) mutáció nélkül (ARID1A vad típus).
• Az alanynak a RECIST 1.1 kritériumai szerint mérhető betegséggel kell rendelkeznie CT-vel vagy MRI-vel.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 2.

• Megfelelő szervi működés a következőképpen definiálva:

  • Hematológiai:

    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm3
    • Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3
    • Hemoglobin ≥ 10 g/dl

  • Máj:

    • Összes Bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × intézményi ULN
    • A májmetasztázisokkal rendelkező betegeket a normálérték felső határának 5-szöröse AST- és ALT-szinttel regisztrálhatják.

  • Vese:

    • A becsült kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint:
    • Férfiak: ((140 éves) × súly [kg])/(szérum kreatinin [mg/dl] × 72)
    • Nők: (((140 éves) × súly [kg])/(szérum kreatinin [mg/dl] × 72)) × 0,85

• A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

  • Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás).
  • Az 50 évesnél idősebb nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes külső hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó > 1 éve menstruált, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy méheltávolítás).
• Rendkívül hatékony fogamzásgátlás mind a férfiak, mind a nők számára a vizsgálat során, és legalább 4 hónappal az utolsó vizsgálati kezelés beadása után.
• Bármilyen korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból a kiindulási értékre vagy ≤ 1. fokozatú CTCAE v5.0 helyreállás, kivéve, ha a mellékhatás(ok) klinikailag nem szignifikánsak és/vagy a szupportív kezelés során stabilak.
• Képes tájékozott beleegyezést adni, és hajlandó aláírni egy jóváhagyott beleegyezési űrlapot, amely megfelel a szövetségi és intézményi irányelveknek.
• A várható élettartam legalább 12 hét

Kizárási kritériumok:

• Homozigóta az UGT1A1*28 allélra vagy a Gilbert-szindrómára.
• Az alany szisztémás daganatellenes terápiában (beleértve a nem konjugált terápiás antitesteket és toxin immunkonjugátumokat) vagy bármilyen vizsgálati terápiában részesült ≤ 14 nappal vagy 5 felezési időn belül a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
• Az alany sugárkezelésben részesült ≤ 14 nappal a vizsgálati kezelés első dózisa előtt. A tünetekkel járó csontmetasztázisok kezelésére helyi sugárterápia megengedett ezen időtartam alatt.
• Azok az alanyok, akiken ≤ 3 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt nagy műtéten estek át, vagy akik nem gyógyultak meg teljesen a nagy műtétből.
• Bármilyen más rosszindulatú daganat diagnosztizálása a vizsgálatba való felvételt megelőző 2 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákot, az emlő-, hólyag- vagy méhnyak in situ karcinómáját és az alacsony fokú (Gleason 6 vagy az alatti) prosztatarákot. a kezelési beavatkozás (pl. műtét, sugárkezelés vagy kasztrálás) vagy megfelelően kezelt prosztatarák vagy prosztatarák, amely jelenleg nincs betegségre vagy tünetre utaló jelekkel rendelkező megfigyelése megengedett.

• Ismert agyi metasztázisok vagy koponya-epidurális betegség.

  --Megjegyzés: Az agyi metasztázisok vagy a koponya epidurális betegségei sugárterápiával és/vagy műtéttel megfelelően kezelve, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig stabilak, a vizsgálat során megengedettek. Az alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és kortikoszteroid-kezelés nélkül kell lenniük a vizsgálati kezelés első dózisának időpontjában.

• Az ellenőrizetlen, klinikailag jelentős interkurrens betegségek jelenlegi bizonyítékai, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  • Szív- és érrendszeri rendellenességek:

    • Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association 3. vagy 4. osztálya, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok.
    • Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy egyéb ischaemiás esemény, vagy tromboembóliás esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia) az első adag beadását megelőző 3 hónapon belül.
    • A nem kontrollált magas vérnyomás, ha tartós szisztolés vérnyomás ≥ 160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm, az optimális kezelés ellenére.
    • Megjegyzés: A nem megfelelően kezelt, kontrollálatlan hipertóniában szenvedő betegeket a kontrollált hipertónia elérése után újra lehet szűrni.
    • Betegek, akiknél nem korrigálható megnyúlt QTc (Bezet-képlet) > 480 msec, vagy olyan gyógyszer(ek) egyidejű alkalmazása, amelyeknél ismert a Torsade de Pointes kiváltásának kockázata, ha az ilyen kezelést nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre váltani a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
    • Megjegyzés: Ha egyetlen EKG 480 msec-nél nagyobb abszolút értékű QTc-t mutat, akkor a kezdeti EKG-t követő 30 percen belül két további EKG-t kell végezni körülbelül 2 perces különbséggel, és ennek a három egymást követő QTc-eredménynek az átlagát kell használni.
  • Mellékvese-elégtelenség
• Veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő alanyok.
• Azok a betegek, akik jelenleg vagy akiknek valproinsavra lesz szükségük bármilyen egészségügyi állapot miatt a vizsgálat során

• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [kivéve a divertikulózist], szisztémás lupusz eritematózust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitissel, Graves-kór, rheumatoid arthritis] , hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

  • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
  • Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik hormonpótlásra stabilak
  • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
  • Azok a betegek is, akik az elmúlt 5 évben nem szenvedtek aktív betegséget, beszámíthatók, de csak a vizsgálatvezetővel folytatott konzultációt követően
  • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek

• Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a ciklus első napjától számított 14 napon belül, KIVÉVE a következő engedélyezett szteroidokat:

  • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok, szemcseppek vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció);
  • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban ≤ 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű;
  • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. számítógépes tomográfiás (CT) szkennelési premedikáció).
• Aktív primer immunhiány anamnézisében

• Ismert HIV-fertőzés a szűrés időpontjában kimutatható vírusterheléssel.

  --Megjegyzés: Azok a betegek, akik hatékony antiretrovirális terápiában részesülnek, és akiknél a vírusterhelés a szűrés időpontjában nem volt kimutatható, jogosultak a vizsgálatra.

• Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), hepatitis B (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény) vagy hepatitis C.

  --Megjegyzés: A HBV-fertőzésben (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált definíció szerint) rendelkező betegek jogosultak a részvételre. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.

• Élő, gyengített oltás a ciklus első napjától számított 4 héten belül és a próba alatt tilos.
• Ismert korábbi súlyos túlérzékenység a vizsgálati készítménnyel vagy annak bármely összetevőjével szemben, beleértve a monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciókat (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• A 6.5.2. szakaszban leírtak szerint tiltott gyógyszereket szedő alanyok. A tiltott gyógyszerek legalább 5 felezési idejére, vagy klinikailag indokoltnak megfelelő kiürülési periódusnak kell bekövetkeznie a kezelés megkezdése előtt.