Оценка безопасности и эффективности комбинации белиностата с нивоном в отдельности и с ИПИ у пациентов с леченными метастатическими/распространенными карциномами с мутацией ARID1A Lof (BENEFIT)

Критерии включения:

• Субъект мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
• Гистологически подтвержденная солидная опухоль с метастазами или с нерезектабельным местнораспространенным заболеванием

• Пациенты должны прогрессировать по крайней мере на одном предшествующем лечении; и

  • не имеют дополнительных стандартных вариантов ухода или доступные варианты связаны с минимальным общим преимуществом в выживаемости; или
  • не имеют дальнейшей клинически приемлемой терапии; или
  • От стандартной терапии пациент отказался.

Обсуждение выбора предлагаемой стандартной терапии, если таковая имеется, а также выбора пациента и причин(ы) отказа от стандартной терапии должны быть четко задокументированы в карте исследования.

Пациенты могут прогрессировать на терапии ингибиторами иммунных контрольных точек.

• Часть 1 и Часть 2, Когорты 1 и 2: Злокачественные новообразования, несущие мутации ARID1A с потерей функции (lof), как определено стандартом секвенирования следующего поколения. Ожидается, что включенными солидными опухолями на поздних стадиях будут, помимо прочего, уротелиальная карцинома, злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта (желудка, толстой кишки, поджелудочной железы) и гинекологические злокачественные новообразования (яичников и эндометрия).
• Часть 2, когорта 3: Злокачественные новообразования без мутации потери функции (lof) ARID1A (дикий тип ARID1A).
• Субъект должен иметь измеримое заболевание по критериям RECIST 1.1 с помощью КТ или МРТ.
• Статус производительности ECOG ≤ 2.

• Адекватная функция органов определяется как:

  • Гематологические:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
    • Гемоглобин ≥ 10 г/дл

  • Печеночный:

    • Общий билирубин ≤ 1,5-кратного установленного верхнего предела нормы (ВГН)
    • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ВГН учреждения
    • Пациентам с метастазами в печень будет разрешено регистрироваться с уровнями АСТ и АЛТ ≤ 5 x ULN.

  • Почечная:

    • Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта:
    • Мужчины: ((140 лет)×вес [кг])/(креатинин сыворотки [мг/дл]×72)
    • Женщины: (((возраст 140)×вес[кг])/(креатинин сыворотки [мг/дл]×72))×0,85

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
  • Женщины ≥ 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последней менструацией >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последней менопаузой. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
• Высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин на протяжении всего исследования и не менее 4 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
• Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v5.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Способен предоставить информированное согласие и готов подписать утвержденную форму согласия, которая соответствует федеральным и институциональным правилам.
• Предполагаемая продолжительность жизни не менее 12 недель

Критерий исключения:

• Гомозиготны по аллелю UGT1A1*28 или синдрому Жильбера.
• Субъект получал системную противоопухолевую терапию (включая неконъюгированные терапевтические антитела и иммуноконъюгаты токсина) или любую исследуемую терапию в течение ≤ 14 дней или в течение 5 периодов полураспада до начала исследуемого лечения, в зависимости от того, что короче.
• Субъект получил лучевую терапию ≤ 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. В этот период разрешена локальная лучевая терапия для лечения симптоматических метастазов в кости.
• Субъекты, перенесшие серьезную операцию ≤ 3 недель до начала приема исследуемого препарата или не полностью восстановившиеся после серьезной операции.
• Диагноз любого другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до включения в исследование, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, карциномы in situ молочной железы, мочевого пузыря или шейки матки и рака предстательной железы низкой степени (6 баллов по шкале Глисона или ниже) на разрешено наблюдение без планов лечебного вмешательства (например, хирургического вмешательства, облучения или кастрации) или рака предстательной железы, который был адекватно вылечен с помощью простатэктомии или лучевой терапии и в настоящее время не имеет признаков заболевания или симптомов.

• Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание.

  --Примечание: метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, адекватно леченные лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством и стабильные в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, будут допущены к испытанию. Субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами во время первой дозы исследуемого лечения.

• Текущие данные о неконтролируемом, клинически значимом интеркуррентном заболевании, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства:

    • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
    • Инсульт (в том числе транзиторная ишемическая атака [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другие ишемические явления или тромбоэмболические явления (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) в течение 3 месяцев до первой дозы.
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст., несмотря на оптимальное лечение.
    • Примечание. Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией, которые не получают оптимального лечения, могут пройти повторный скрининг после достижения контролируемой артериальной гипертензии.
    • Пациенты с некорригируемым удлинением интервала QTc (формула Безе) > 480 мсек или одновременным приемом препаратов с известным риском индукции пируэтной тахикардии, если такое лечение нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
    • Примечание. Если одна ЭКГ показывает QTc с абсолютным значением > 480 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалом примерно 2 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после исходной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих трех последовательных результатов для QTc.
  • Надпочечниковая недостаточность
• Субъекты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT.
• Пациенты, которые в настоящее время принимают или которым потребуется вальпроевая кислота по любому заболеванию во время исследования.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит , гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с главным исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней после первого дня цикла, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующих разрешенных стероидов:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды, глазные капли или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции);
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/день преднизолона или эквивалента;
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии (КТ)).
• История активного первичного иммунодефицита

• Известная ВИЧ-инфекция с определяемой вирусной нагрузкой на момент скрининга.

  --Примечание. Пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию, с неопределяемой вирусной нагрузкой на момент скрининга имеют право на участие в этом испытании.

• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)) или гепатит С.

  --Примечание. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие основных антител к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель цикла в первый день и во время испытаний запрещена.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Субъекты, принимающие запрещенные лекарства, как описано в Разделе 6.5.2. Перед началом лечения должен наступить период вымывания запрещенных препаратов в течение не менее 5 периодов полувыведения или по клиническим показаниям.