Avaliação da Segurança e Eficácia Belinostat Combo w Nivo Sozinho & w Ipi em Pacientes w Tratados com Carcinomas Metastáticos/ Avançados w ARID1A Lof Mutation (BENEFIT)

Critério de inclusão:

• Indivíduo do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos.
• Tumor sólido confirmado histologicamente com doença metastática ou com doença irressecável localmente avançada

• Os pacientes devem ter progredido em pelo menos uma terapia anterior; e

  • Não têm outras opções padrão de tratamento ou as opções disponíveis estão associadas a um benefício mínimo de sobrevida geral; ou
  • Não ter outra terapia clinicamente aceitável; ou
  • O paciente recusou a terapia padrão.

A discussão sobre a escolha da terapia padrão oferecida, se disponível, e a escolha do paciente e o(s) motivo(s) para recusar a terapia padrão devem ser claramente documentadas no prontuário da pesquisa.

Os pacientes podem ter progredido na terapia com inibidores do checkpoint imunológico.

• Parte 1 e Parte 2, Coortes 1 e 2: Malignidades que abrigam mutações ARID1A com perda de função (lof), conforme determinado pelo padrão de sequenciamento de próxima geração de atendimento. Prevê-se que os tumores sólidos avançados inscritos sejam, mas não restritos a, carcinoma urotelial, malignidades gastrointestinais (gástrica, colorretal, pancreática) e malignidades ginecológicas (ovário e endometrial).
• Parte 2, Coorte 3: Malignidade sem mutação ARID1A com perda de função (lof) (ARID1A tipo selvagem).
• O sujeito deve ter doença mensurável pelos critérios RECIST 1.1 por TC ou RM.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2.

• Função adequada dos órgãos, definida como:

  • Hematologico:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3
    • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
    • Hemoglobina ≥ 10 g/dL

  • Hepático:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5x limite superior institucional do normal (LSN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × LSN institucional
    • Pacientes com metástases hepáticas poderão se inscrever com níveis de AST e ALT ≤ 5 x LSN.

  • Renal:

    • Depuração de creatinina estimada ≥ 30 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault:
    • Homens: ((140-idade)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72)
    • Mulheres: (((140-idade)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72))×0,85

• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
  • Mulheres ≥ 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
• Contracepção altamente eficaz para indivíduos do sexo masculino e feminino durante todo o estudo e pelo menos 4 meses após a administração do último tratamento do estudo.
• Recuperação para a linha de base ou ≤ Grau 1 CTCAE v5.0 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
• Capaz de fornecer consentimento informado e disposto a assinar um formulário de consentimento aprovado em conformidade com as diretrizes federais e institucionais.
• Expectativa de vida estimada de pelo menos 12 semanas

Critério de exclusão:

• Homozigoto para o alelo UGT1A1*28 ou síndrome de Gilbert.
• O sujeito recebeu terapia antineoplásica sistêmica (incluindo anticorpos terapêuticos não conjugados e imunoconjugados de toxina) ou qualquer terapia experimental ≤ 14 dias ou dentro de 5 meias-vidas antes de iniciar o tratamento do estudo, o que for mais curto.
• O sujeito recebeu radioterapia ≤ 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. A radioterapia localizada para o tratamento de metástases ósseas sintomáticas é permitida durante esse período.
• Indivíduos que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 3 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram totalmente de uma cirurgia de grande porte.
• Diagnóstico de qualquer outra malignidade dentro de 2 anos antes da inscrição no estudo, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, carcinoma in situ da mama, bexiga ou colo do útero e câncer de próstata de baixo grau (Gleason 6 ou inferior) em vigilância sem planos de intervenção de tratamento (por exemplo, cirurgia, radiação ou castração) ou câncer de próstata que tenha sido adequadamente tratado com prostatectomia ou radioterapia e atualmente sem evidência de doença ou sintomas é permitida.

• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana.

  --Observação: Metástases cerebrais ou doença epidural craniana adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo serão permitidas no estudo. Os indivíduos devem estar neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo.

• Evidência atual de doença intercorrente descontrolada e clinicamente significativa, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outros eventos isquêmicos, ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 3 meses antes da primeira dose.
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica sustentada ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg, apesar do tratamento ideal.
    • Nota: Pacientes com hipertensão não controlada que não são controlados de maneira ideal podem ser rastreados novamente assim que a hipertensão controlada for alcançada.
    • Pacientes com QTc prolongado incorrigível (fórmula de Bezet) > 480 ms ou uso concomitante de medicamentos com risco conhecido de induzir Torsade de Pointes se tal tratamento não puder ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo.
    • Observação: Se um único ECG mostrar um QTc com um valor absoluto > 480 ms, dois ECGs adicionais com aproximadamente 2 minutos de intervalo devem ser realizados dentro de 30 minutos do ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTc será usada.
  • insuficiência adrenal
• Indivíduos com síndrome do QT longo congênito.
• Pacientes atualmente em tratamento ou que irão necessitar de ácido valpróico para qualquer condição médica durante o estudo

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [exceto diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide , hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o investigador principal
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias do primeiro dia do ciclo, EXCETO para os seguintes esteróides permitidos:

  • Esteroides tópicos, intranasais, inalatórios, colírios ou injeção local de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular);
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10mg/dia de prednisona ou equivalente;
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada (TC)).
• História de imunodeficiência primária ativa

• Infecção por HIV conhecida com carga viral detectável no momento da triagem.

  --Observação: Pacientes em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável no momento da triagem são elegíveis para este estudo.

• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)) ou hepatite C.

  --Observação: Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

• Vacinações vivas atenuadas dentro de 4 semanas do ciclo um dia e durante o teste são proibidas.
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v5.0 Grau ≥ 3).
• Indivíduos que tomam medicamentos proibidos conforme descrito na Seção 6.5.2. Um período de washout de medicamentos proibidos por um período de pelo menos 5 meias-vidas ou conforme clinicamente indicado deve ocorrer antes do início do tratamento.