Valutazione della sicurezza e dell'efficacia Belinostat Combo w Nivo da solo e w Ipi nei pazienti con carcinomi metastatici/avanzati trattati con mutazione ARID1A Lof (BENEFIT)

Criterio di inclusione:

• Soggetto maschio o femmina di età ≥ 18 anni.
• Tumore solido istologicamente confermato con malattia metastatica o con malattia localmente avanzata non resecabile

• I pazienti devono essere progrediti con almeno una terapia precedente; E

  • Non hanno ulteriori opzioni standard di cura o le opzioni disponibili sono associate a un minimo beneficio di sopravvivenza globale; O
  • Non avere ulteriori terapie clinicamente accettabili; O
  • Il paziente ha rifiutato la terapia standard.

La discussione riguardante la scelta della terapia standard offerta, se disponibile, e la scelta del paziente e le ragioni per rifiutare la terapia standard dovrebbero essere chiaramente documentate nella scheda di ricerca.

I pazienti possono essere progrediti con la terapia con inibitori del checkpoint immunitario.

• Parte 1 e Parte 2, Coorti 1 e 2: tumore maligno che ospita mutazioni con perdita di funzione (lof) di ARID1A come determinato dal sequenziamento di nuova generazione standard di cura. Si prevede che i tumori solidi avanzati arruolati siano, ma non limitati a, carcinoma uroteliale, neoplasie gastrointestinali (gastrica, colorettale, pancreatica) e neoplasie ginecologiche (ovaio ed endometrio).
• Parte 2, Coorte 3: tumore maligno senza mutazione con perdita di funzione (lof) ARID1A (tipo selvaggio ARID1A).
• - Il soggetto deve avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 mediante TC o RM.
• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 2.

• Adeguata funzione d'organo definita come:

  • Ematologico:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
    • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
    • Emoglobina ≥ 10 g/dL

  • Epatico:

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ULN istituzionale
    • I pazienti con metastasi epatiche potranno arruolarsi con livelli di AST e ALT ≤ 5 x ULN.

  • Renale:

    • Clearance stimata della creatinina ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault:
    • Maschi: ((140-età)×peso[kg])/(creatinina sierica [mg/dL]×72)
    • Femmine: (((140-età)×peso[kg])/(creatinina sierica [mg/dL]×72))×0,85

• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa di sesso femminile. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
  • Le donne di età ≥ 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
• Contraccezione altamente efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile durante lo studio e almeno 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.
• Ripristino al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v5.0 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
• In grado di fornire il consenso informato e disposto a firmare un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali.
• Aspettativa di vita stimata di almeno 12 settimane

Criteri di esclusione:

• Omozigote per l'allele UGT1A1*28 o sindrome di Gilbert.
• - Il soggetto ha ricevuto una terapia antineoplastica sistemica (inclusi anticorpi terapeutici non coniugati e immunoconiugati di tossine) o qualsiasi terapia sperimentale ≤ 14 giorni o entro 5 emivite prima dell'inizio del trattamento in studio, a seconda di quale sia più breve.
• - Il soggetto ha ricevuto radioterapia ≤ 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Durante tale lasso di tempo è consentita la radioterapia localizzata per il trattamento delle metastasi ossee sintomatiche.
• Soggetti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 3 settimane prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono completamente ripresi da un intervento chirurgico maggiore.
• Diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'arruolamento nello studio, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma in situ della mammella, della vescica o della cervice e carcinoma della prostata di basso grado (Gleason 6 o inferiore) su è consentita la sorveglianza senza piani di intervento terapeutico (p. es., chirurgia, radiazioni o castrazione) o cancro alla prostata che è stato adeguatamente trattato con prostatectomia o radioterapia e attualmente senza evidenza di malattia o sintomi.

• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale.

  --Nota: le metastasi cerebrali o la malattia epidurale cranica adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio saranno consentite in prova. I soggetti devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio.

• Prove attuali di malattia intercorrente incontrollata e clinicamente significativa incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.
    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto del miocardio (IM) o altri eventi ischemici o eventi tromboembolici (p. es., trombosi venosa profonda, embolia polmonare) nei 3 mesi precedenti la prima dose.
    • Ipertensione incontrollata definita come una pressione arteriosa sistolica sostenuta ≥ 160 mmHg o una pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg nonostante una gestione ottimale.
    • Nota: i pazienti con ipertensione non controllata che non sono gestiti in modo ottimale possono essere sottoposti a un nuovo screening una volta raggiunta l'ipertensione controllata.
    • Pazienti con QTc prolungato non correggibile (formula Bezet) > 480 msec o uso concomitante di farmaci con un rischio noto di indurre Torsade de Pointes se tale trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio.
    • Nota: se un singolo ECG mostra un QTc con un valore assoluto > 480 msec, è necessario eseguire due ulteriori ECG a distanza di circa 2 minuti entro 30 minuti dall'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTc.
  • Insufficienza surrenalica
• Soggetti con sindrome del QT lungo congenita.
• Pazienti attualmente in trattamento o che richiederanno acido valproico per qualsiasi condizione medica durante lo studio

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es., colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide , ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il ricercatore principale
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dal primo giorno del ciclo, AD ECCEZIONE dei seguenti steroidi consentiti:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici, colliri o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare);
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente;
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con tomografia computerizzata (TC)).
• Storia di immunodeficienza primaria attiva

• Infezione da HIV nota con carica virale rilevabile al momento dello screening.

  --Nota: i pazienti in terapia antiretrovirale efficace con una carica virale non rilevabile al momento dello screening sono eleggibili per questo studio.

• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)) o epatite C.

  --Nota: i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

• Le vaccinazioni vive attenuate entro 4 settimane dal ciclo un giorno e durante il periodo di prova sono vietate.
• Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3).
• Soggetti che assumono farmaci proibiti come descritto nella Sezione 6.5.2. Prima dell'inizio del trattamento deve verificarsi un periodo di sospensione dei farmaci proibiti per un periodo di almeno 5 emivite o come clinicamente indicato.