5-HTP a kreatin na depresi

Velká depresivní porucha (MDD) má celoživotní prevalenci přes 16 %1 a je spojena se sníženou produktivitou práce,2 invaliditou,3 zvýšenou úmrtností4 a zvýšeným počtem sebevražedných pokusů5 a dokončených sebevražd.6 Bohužel ~34 % nereaguje na standardní AD (AD).7 Environmentální faktory a faktory na úrovni pacienta, které zvyšují riziko MDD, by mohly určit nové mechanismy, které jsou základem této poruchy. Jedním z takových faktorů může být relativní hypoxie. Osoby s hypoxickým onemocněním, jako je astma a chronická obstrukční plicní nemoc, jsou vystaveny vyššímu riziku deprese a sebevraždy ve srovnání s osobami s jinými chronickými onemocněními.8-12 Kouření také podporuje hypoxii13 a je spojeno se zvýšeným rizikem sebevražd a deprese.14-16 Pro tuto studii je zvláště důležité, že život ve vysoké nadmořské výšce způsobuje relativní hypoxii i po měsících17 a je spojen se zvýšeným rizikem sebevražd18-22 a deprese.23,24 Hypoxie by mohla přispět k MDD alespoň dvěma způsoby. Za prvé, bioenergetika mozku je změněna jak při hypoxii, tak při MDD. Hypoxie snižuje několik neurochemických markerů mozkové aktivity, včetně fosfokreatinu (PCr) a n-acetylaspartátu (NAA),25 a mění mitochondriální dynamiku v hippocampu.26,27 Protonová magnetická rezonanční spektroskopie (1H-MRS) ukazuje, že obyvatelé vysokých nadmořských výšek změnili pH celého mozku a snížili poměr anorganického fosfátu k celkovému fosfátu (tP) ve srovnání s osobami žijícími na úrovni moře.28 U pacientů s depresí vykazuje fosforová MRS (31P-MRS) snížené koncentrace nukleotidtrifosfátu (NTP) a snížené koncentrace PCr; AD odpověď je spojena se zvýšením PCr a NTP.29 Hypoxie by také mohla podporovat MDD změnou produkce serotoninu (5-HT). Chronická hypoxie snižuje 5-HT v předním mozku a mozkovém kmeni u hlodavců.30 Přeměna tryptofanu na 5-hydroxytryptofan (5-HTP) tryptofanhydroxylázou je závislá na kyslíku a zpomalena hypoxií.31,32 Studie na zvířatech ukázaly, že selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nejsou tak účinné ve výšce33, pravděpodobně kvůli nedostatečné produkci 5-HT. Snížení syntézy 5-HT a neúčinnost bioenergetiky by mohly přispět ke změněné funkční konektivitě mozku. MDD může narušit regulaci kortikálních emocí34 a studie funkční konektivity v klidovém stavu (fcMRI) naznačují, že deprese zahrnuje sníženou konektivitu mezi frontálními kortikálními oblastmi a amygdalou,35 zatímco odpověď AD koreluje s normalizací těchto spojení.36 Změny v konektivitě spojené s AD odpovědí korelují se změnami v mozkových metabolitech,37 což naznačuje vazbu na mozkovou bioenergetiku.

To naznačuje dva přírodní doplňky jako intervence proti depresi. Perorální kreatin monohydrát (Cr) by mohl zlepšit bioenergetiku při MDD, protože Cr mění hladiny tCr, PCr a NTP v mozku.38 Kromě toho Cr způsobuje zlepšení nálady39 v korelaci s normalizací hladin PCr40 a strukturální konektivity.41 Změny v syntéze 5-HT způsobené hypoxií by mohly být napraveny 5-HTP, protože jeho konverze na 5-HT není závislá na kyslíku. 5-HTP zvyšuje hladiny 5-HT v mozku a má v klinických studiích účinnost proti AD.42 Navrhovaná studie je dvoufázová tříramenná studie, která má vyhodnotit, zda augmentace SSRI/SNRI s doplňky Cr, 5-HTP nebo jejich kombinace (5-HTP+Cr) může zvýšit odpověď AD u MDD rezistentního na léčbu. Ve fázi R61 bude studie hodnotit schopnost intervencí změnit biologické podpisy spojené s depresí, měřeno pomocí 31P-MRS, fcMRI a změn v 5-HT v plné krvi. Ve fázi R33 se studie pokusí replikovat výše uvedená zjištění a vyhodnotit jejich korelaci s klinickými výsledky. Studie bude mít následující cíle:

• Cíl 1 (R61+R33): Identifikovat 31P-MRS koreláty AD odpovědi u subjektů s MDD, kteří dostávají Cr, 5-HTP nebo 5-HTP+Cr. Předpokládá se, že frontální kortikální metabolismus subjektů se normalizuje ve srovnání s kontrolami během 8 týdnů u těch, kteří dostávají Cr nebo 5-HTP+Cr, ale ne u těch, kteří dostávají pouze 5-HTP.
• Cíl 2 (R61+R33): Identifikovat klidový stav fcMRI korelací odpovědi AD u subjektů s MDD, kteří dostávají Cr, 5-HTP nebo 5-HTP+Cr. Předpokládá se, že klidová funkční konektivita v prefrontálních oblastech se normalizuje (se zlepšením hypokonektivity mezi subgenuálním cingulárním kortexem a zbývajícím mozkem) během 8 týdnů ve všech léčebných skupinách ve srovnání s kontrolami, s největšími změnami ve skupině 5-HTP+Cr.
• Cíl 3 (R61+R33: Charakterizovat změny hladin 5-HT v plné krvi u účastníků studie. Předpokládá se, že 5-HT v plné krvi se zvýší během 8 týdnů u subjektů, které dostávají 5-HTP nebo 5-HTP+Cr, ale ne u těch, kteří dostávají pouze Cr.
• Cíl 4 (R33): Popsat změny ve skóre HAM-D u účastníků studie randomizovaných mezi augmentací SSRI/SNRI s 5-HTP, Cr nebo 5-HTP+Cr. Předpokládá se, že skóre HAM-D se zlepší během 8 týdnů ve všech léčebných skupinách, s největšími změnami ve skupině 5-HTP+Cr.

Výsledky studie pomohou objasnit potenciální účinnost nové kombinace výživových doplňků u osob s MDD, vzhledem k silným epidemiologickým a fyziologickým důkazům naznačujícím, že relativní hypoxie může přispívat k depresi prostřednictvím změn v bioenergetice mozku a syntéze 5-HT. Cílové zapojení bude indikováno zlepšením funkční konektivity a frontálního kortikálního energetického metabolismu.