5-HTP e creatina para depressão

O transtorno depressivo maior (TDM) tem uma prevalência ao longo da vida de mais de 16%1 e está associado à redução da produtividade no trabalho,2 incapacidade,3 aumento da mortalidade4 e aumento das taxas de tentativas de suicídio5 e suicídios consumados.6 Infelizmente, cerca de 34% não respondem aos ADs (ADs) padrão.7 Fatores ambientais e relacionados ao paciente que aumentam o risco de TDM podem identificar novos mecanismos subjacentes ao distúrbio. Um desses fatores pode ser a hipóxia relativa. Pessoas com condições médicas hipóxicas, como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica, correm maior risco de depressão e suicídio em comparação com aquelas com outras condições médicas crônicas.8-12 Fumar também promove hipóxia13 e está associado a riscos aumentados de suicídio e depressão.14-16 De especial relevância para este estudo, viver em grandes altitudes produz hipóxia relativa mesmo após meses,17 e está associado a riscos aumentados de suicídio18-22 e depressão.23,24 A hipóxia pode contribuir para o MDD de pelo menos duas maneiras. Primeiro, a bioenergética cerebral é alterada tanto na hipóxia quanto no TDM. A hipóxia reduz vários marcadores neuroquímicos da atividade cerebral, incluindo fosfocreatina (PCr) e n-acetilaspartato (NAA),25 e altera a dinâmica mitocondrial no hipocampo.26,27 A espectroscopia de ressonância magnética de prótons (1H-MRS) mostra que residentes em grandes altitudes alteraram o pH do cérebro inteiro e reduziram as proporções de fosfato inorgânico para fosfato total (tP) em comparação com pessoas que vivem no nível do mar.28 Em pacientes deprimidos, fósforo MRS (31P-MRS) mostra concentrações reduzidas de trifosfato de nucleotídeos (NTP) e concentrações diminuídas de PCr; A resposta da DA está associada a aumentos de PCr e NTP.29 A hipóxia também pode promover TDM por alterar a produção de serotonina (5-HT). A hipóxia crônica reduz 5-HT no prosencéfalo e tronco cerebral em roedores.30 A conversão de triptofano em 5-hidroxitriptofano (5-HTP) pela triptofano hidroxilase é dependente de oxigênio e retardada pela hipóxia.31,32 Estudos em animais mostraram que os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs) não são tão eficazes em altitude,33 possivelmente devido à produção inadequada de 5-HT. As reduções na síntese de 5-HT e as ineficiências na bioenergética podem contribuir para a conectividade funcional alterada do cérebro. O MDD pode interromper a regulação emocional cortical,34 e estudos de conectividade funcional em estado de repouso (fcMRI) sugerem que a depressão envolve conectividade reduzida entre as regiões corticais frontais e a amígdala,35 enquanto a resposta AD se correlaciona com a normalização dessas conexões.36 As alterações na conectividade associadas à resposta à DA estão correlacionadas com alterações nos metabólitos cerebrais,37 sugerindo uma ligação com a bioenergética cerebral.

Isso sugere dois suplementos naturais como intervenções para a depressão. O monohidrato de creatina oral (Cr) pode melhorar a bioenergética em MDD, pois a Cr altera os níveis cerebrais de tCr, PCr e NTP.38 Além disso, Cr produz melhorias no humor39 correlacionadas com a normalização dos níveis de PCr40 e conectividade estrutural.41 Alterações na síntese de 5-HT devido à hipóxia poderiam ser corrigidas pelo 5-HTP, pois sua conversão em 5-HT não é dependente de oxigênio. O 5-HTP eleva os níveis cerebrais de 5-HT e tem eficácia AD em ensaios clínicos.42 O estudo proposto é um estudo de duas fases e três braços para avaliar se o aumento de SSRI/SNRI com os suplementos Cr, 5-HTP ou sua combinação (5-HTP+Cr) pode aumentar a resposta de AD em MDD resistente ao tratamento. Na fase R61, o estudo avaliará a capacidade das intervenções de alterar as assinaturas biológicas associadas à depressão, conforme medido por 31P-MRS, fcMRI e alterações no sangue total 5-HT. Na fase R33, o estudo tentará replicar os achados acima e avaliar sua correlação com os resultados clínicos. O estudo terá os seguintes objetivos:

• Objetivo 1 (R61+R33): Identificar correlatos 31P-MRS da resposta AD em indivíduos com MDD recebendo Cr, 5-HTP ou 5-HTP+Cr. Supõe-se que o metabolismo cortical frontal dos indivíduos normalizará em comparação com os controles ao longo de 8 semanas naqueles que receberam Cr ou 5-HTP+Cr, mas não naqueles que receberam apenas 5-HTP.
• Objetivo 2 (R61+R33): Identificar os correlatos fcMRI do estado de repouso da resposta AD em indivíduos com MDD recebendo Cr, 5-HTP ou 5-HTP+Cr. Supõe-se que a conectividade funcional em repouso nas regiões pré-frontais se normalizará (com melhora na hipoconectividade entre o córtex cingulado subgenual e o restante do cérebro) ao longo de 8 semanas em todos os grupos de tratamento em comparação com os controles, com as maiores alterações no grupo 5-HTP+Cr.
• Objetivo 3 (R61+R33: caracterizar alterações nos níveis de 5-HT no sangue total em participantes do estudo. Supõe-se que o sangue total 5-HT aumentará ao longo de 8 semanas em indivíduos que recebem 5-HTP ou 5-HTP+Cr, mas não naqueles que recebem apenas Cr.
• Objetivo 4 (R33): Descrever as alterações nos escores HAM-D em participantes do estudo randomizados entre o aumento de SSRI/SNRI com 5-HTP, Cr ou 5-HTP+Cr. Supõe-se que os escores HAM-D irão melhorar ao longo de 8 semanas em todos os grupos de tratamento, com as maiores mudanças no grupo 5-HTP+Cr.

Os resultados do estudo ajudarão a elucidar a eficácia potencial de uma nova combinação de suplementos nutricionais em pessoas com TDM, dadas fortes evidências epidemiológicas e fisiológicas sugerindo que a hipóxia relativa pode contribuir para a depressão por meio de alterações na bioenergética cerebral e na síntese de 5-HT. O envolvimento do alvo será indicado por melhorias na conectividade funcional e no metabolismo da energia cortical frontal.