5-HTP og kreatin mod depression

Major depressiv lidelse (MDD) har en livstidsprævalens på over 16%1 og er forbundet med nedsat arbejdsproduktivitet,2 handicap,3 øget dødelighed4 og øget hyppighed af selvmordsforsøg5 og fuldførte selvmord.6 Desværre reagerer ~34% ikke på standard AD'er (AD'er).7 Miljø- og patientniveaufaktorer, der øger risikoen for MDD, kunne udpege nye mekanismer, der ligger til grund for lidelsen. En sådan faktor kan være relativ hypoxi. Personer med hypoxiske medicinske tilstande, såsom astma og kronisk obstruktiv lungesygdom, har højere risiko for depression og selvmord sammenlignet med dem med andre kroniske medicinske tilstande.8-12 Rygning fremmer også hypoxi13 og er forbundet med øget risiko for selvmord og depression.14-16 Af særlig relevans for denne undersøgelse producerer det at bo i stor højde relativ hypoxi selv efter måneder17 og er forbundet med øget risiko for selvmord18-22 og depression.23,24 Hypoxi kan bidrage til MDD på mindst to måder. For det første ændres hjernens bioenergetik i både hypoxi og MDD. Hypoxi reducerer adskillige neurokemiske markører for hjerneaktivitet, herunder phosphocreatin (PCr) og n-acetylaspartat (NAA),25 og ændrer mitokondriel dynamik i hippocampus.26,27 Protonmagnetisk resonansspektroskopi (1H-MRS) viser, at beboere i høj højde har ændret pH i hele hjernen og reduceret forholdet mellem uorganisk fosfat og totalt fosfat (tP) sammenlignet med personer, der bor ved havoverfladen.28 Hos deprimerede patienter viser phosphor MRS (31P-MRS) reducerede nukleotidtriphosphat (NTP) koncentrationer og reducerede PCr koncentrationer; AD-respons er forbundet med stigninger i PCr og NTP.29 Hypoxi kan også fremme MDD ved at ændre serotonin (5-HT) produktion. Kronisk hypoxi reducerer 5-HT i forhjernen og hjernestammen hos gnavere.30 Omdannelsen af ​​tryptophan til 5-hydroxytryptophan (5-HTP) ved hjælp af tryptophanhydroxylase er iltafhængig og bremset af hypoxi.31,32 Dyreforsøg har vist, at selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI'er) ikke er så effektive i højden33, muligvis på grund af utilstrækkelig 5-HT-produktion. Reduktioner i 5-HT-syntese og ineffektivitet i bioenergetik kunne begge bidrage til ændret hjernefunktionelle forbindelse. MDD kan forstyrre kortikal følelsesregulering,34 og undersøgelser af funktionel konnektivitet i hviletilstand (fcMRI) tyder på, at depression involverer reduceret forbindelse mellem frontale kortikale regioner og amygdala,35, mens AD-respons korrelerer med normalisering af disse forbindelser.36 Ændringer i forbindelse forbundet med AD-respons er korreleret med ændringer i hjernemetabolitter,37, hvilket tyder på en forbindelse til hjernens bioenergetik.

Dette tyder på to naturlige kosttilskud som indgreb mod depression. Oralt kreatinmonohydrat (Cr) kunne forbedre bioenergetik i MDD, da Cr ændrer hjernens tCr, PCr og NTP niveauer.38 Desuden producerer Cr forbedringer i humør39 korreleret med normalisering af PCr-niveauer40 og strukturel tilslutning.41 Ændringer i 5-HT-syntese på grund af hypoxi kunne korrigeres med 5-HTP, da dets omdannelse til 5-HT ikke er iltafhængig. 5-HTP hæver hjernens 5-HT-niveauer og har AD-effekt i kliniske forsøg.42 Det foreslåede studie er et to-faset, tre-armet forsøg for at evaluere, om SSRI/SNRI-forøgelse med kosttilskuddene Cr, 5-HTP eller deres kombination (5-HTP+Cr) kan forbedre AD-respons ved behandlingsresistent MDD. I R61-fasen vil undersøgelsen vurdere interventionernes evne til at ændre biologiske signaturer forbundet med depression, målt ved 31P-MRS, fcMRI og ændringer i fuldblods 5-HT. I R33-fasen vil undersøgelsen forsøge at replikere ovenstående resultater og evaluere deres sammenhæng med kliniske resultater. Undersøgelsen vil have følgende mål:

• Mål 1 (R61+R33): At identificere 31P-MRS-korrelater af AD-respons hos personer med MDD, der modtager Cr, 5-HTP eller 5-HTP+Cr. Det er en hypotese, at forsøgspersoners frontale kortikale metabolisme vil normalisere sig sammenlignet med kontroller over 8 uger hos dem, der modtager Cr eller 5-HTP+Cr, men ikke dem, der kun modtager 5-HTP.
• Mål 2 (R61+R33): At identificere hviletilstands-fcMRI-korrelater af AD-respons hos personer med MDD, der modtager Cr, 5-HTP eller 5-HTP+Cr. Det er en hypotese, at hvilende funktionel forbindelse i præfrontale regioner vil normaliseres (med forbedring af hypoforbindelse mellem subgenual cingulate cortex og den resterende hjerne) over 8 uger i alle behandlingsgrupper sammenlignet med kontroller, med de største ændringer i 5-HTP+Cr-gruppen.
• Mål 3 (R61+R33: At karakterisere ændringer i 5-HT-niveauer i fuldblod hos deltagere i undersøgelsen. Det antages, at 5-HT i fuldblod vil stige over 8 uger hos forsøgspersoner, der modtager 5-HTP eller 5-HTP+Cr, men ikke dem, der kun får Cr.
• Mål 4 (R33): At beskrive ændringer i HAM-D-score hos studiedeltagere randomiseret mellem SSRI/SNRI-forøgelse med 5-HTP, Cr eller 5-HTP+Cr. Det antages, at HAM-D-score vil forbedres over 8 uger i alle behandlingsgrupper, med de største ændringer i 5-HTP+Cr-gruppen.

Undersøgelsesresultater vil hjælpe med at belyse den potentielle effekt af en ny kombination af kosttilskud hos personer med MDD, givet stærke epidemiologiske og fysiologiske beviser, der tyder på, at relativ hypoxi kan bidrage til depression gennem ændringer i hjernens bioenergetik og 5-HT-syntese. Målengagement vil blive indikeret af forbedringer i funktionel forbindelse og frontal kortikal energimetabolisme.