5-HTP und Kreatin für Depressionen

Major Depression (MDD) hat eine Lebenszeitprävalenz von über 16 %1 und ist mit verringerter Arbeitsproduktivität,2 Behinderung,3 erhöhter Sterblichkeit4 und erhöhten Suizidversuchen5 und vollendeten Suiziden verbunden.6 Unglücklicherweise sprechen ~34 % nicht auf Standard-ADs (ADs) an.7 Umweltfaktoren und Faktoren auf Patientenebene, die das MDD-Risiko erhöhen, könnten auf neue Mechanismen hinweisen, die der Störung zugrunde liegen. Ein solcher Faktor kann eine relative Hypoxie sein. Personen mit hypoxischen Erkrankungen wie Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung haben ein höheres Risiko für Depressionen und Suizid als Personen mit anderen chronischen Erkrankungen.8-12 Rauchen fördert auch Hypoxie13 und ist mit einem erhöhten Selbstmord- und Depressionsrisiko verbunden.14-16 Von besonderer Bedeutung für diese Studie ist, dass das Leben in großer Höhe selbst nach Monaten eine relative Hypoxie hervorruft17 und mit einem erhöhten Selbstmordrisiko18-22 und Depressionen verbunden ist.23,24 Hypoxie könnte auf mindestens zwei Arten zu MDD beitragen. Erstens ist die Bioenergetik des Gehirns sowohl bei Hypoxie als auch bei MDD verändert. Hypoxie reduziert mehrere neurochemische Marker der Gehirnaktivität, einschließlich Phosphokreatin (PCr) und N-Acetylaspartat (NAA),25 und verändert die mitochondriale Dynamik im Hippocampus.26,27 Protonen-Magnetresonanzspektroskopie (1H-MRS) zeigt, dass Bewohner von Höhenlagen im Vergleich zu Personen, die auf Meereshöhe leben, einen veränderten pH-Wert des gesamten Gehirns und ein verringertes Verhältnis von anorganischem Phosphat zu Gesamtphosphat (tP) aufweisen.28 Bei depressiven Patienten zeigt die Phosphor-MRS (31P-MRS) reduzierte Nukleotidtriphosphat (NTP)-Konzentrationen und reduzierte PCr-Konzentrationen; Die AD-Reaktion ist mit einem Anstieg von PCr und NTP verbunden.29 Hypoxie könnte auch MDD fördern, indem sie die Produktion von Serotonin (5-HT) verändert. Chronische Hypoxie reduziert 5-HT im Vorderhirn und Hirnstamm bei Nagetieren.30 Die Umwandlung von Tryptophan in 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) durch Tryptophanhydroxylase ist sauerstoffabhängig und wird durch Hypoxie verlangsamt.31,32 Tierversuche haben gezeigt, dass selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) in der Höhe nicht so wirksam sind,33 möglicherweise aufgrund einer unzureichenden 5-HT-Produktion. Eine Verringerung der 5-HT-Synthese und Ineffizienzen in der Bioenergetik könnten beide zu einer veränderten funktionellen Konnektivität des Gehirns beitragen. MDD kann die kortikale Emotionsregulation stören34 und Studien zur funktionellen Konnektivität im Ruhezustand (fcMRI) deuten darauf hin, dass Depressionen eine reduzierte Konnektivität zwischen frontalen kortikalen Regionen und der Amygdala beinhalten35, während die AD-Reaktion mit einer Normalisierung dieser Verbindungen korreliert.36 Veränderungen der Konnektivität im Zusammenhang mit der AD-Reaktion korrelieren mit Veränderungen der Gehirnmetaboliten,37 was auf eine Verbindung zur Bioenergetik des Gehirns hindeutet.

Dies deutet auf zwei natürliche Nahrungsergänzungsmittel als Interventionen für Depressionen hin. Orales Kreatinmonohydrat (Cr) könnte die Bioenergetik bei MDD verbessern, da Cr die tCr-, PCr- und NTP-Spiegel im Gehirn verändert.38 Darüber hinaus führt Cr zu Stimmungsverbesserungen39, die mit einer Normalisierung der PCr-Spiegel40 und der strukturellen Konnektivität korrelieren41 Veränderungen in der 5-HT-Synthese aufgrund von Hypoxie könnten durch 5-HTP korrigiert werden, da seine Umwandlung in 5-HT nicht sauerstoffabhängig ist. 5-HTP erhöht die 5-HT-Spiegel im Gehirn und hat in klinischen Studien AD-Wirksamkeit.42 Die vorgeschlagene Studie ist eine zweiphasige, dreiarmige Studie zur Bewertung, ob die SSRI/SNRI-Verstärkung mit den Supplementen Cr, 5-HTP oder deren Kombination (5-HTP+Cr) die AD-Reaktion bei behandlungsresistenter MDD verbessern kann. In der R61-Phase wird die Studie die Fähigkeit der Interventionen bewerten, mit Depressionen verbundene biologische Signaturen zu verändern, gemessen durch 31P-MRS, fcMRI und Veränderungen im Vollblut-5-HT. In der R33-Phase wird die Studie versuchen, die oben genannten Ergebnisse zu replizieren und ihre Korrelation mit den klinischen Ergebnissen zu bewerten. Die Studie wird folgende Ziele haben:

• Ziel 1 (R61+R33): Identifizierung von 31P-MRS-Korrelaten der AD-Reaktion bei Patienten mit MDD, die Cr, 5-HTP oder 5-HTP+Cr erhalten. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass sich der frontale kortikale Metabolismus der Probanden im Vergleich zu den Kontrollen über 8 Wochen bei denjenigen normalisiert, die Cr oder 5-HTP+Cr erhalten, aber nicht bei denen, die nur 5-HTP erhalten.
• Ziel 2 (R61+R33): Identifizierung von fcMRI-Korrelaten im Ruhezustand der AD-Reaktion bei Patienten mit MDD, die Cr, 5-HTP oder 5-HTP+Cr erhalten. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass sich die funktionelle Ruhekonnektivität in präfrontalen Regionen über 8 Wochen in allen Behandlungsgruppen im Vergleich zu den Kontrollgruppen normalisiert (mit Verbesserung der Hypokonnektivität zwischen dem subgenualen cingulären Kortex und dem verbleibenden Gehirn), mit den größten Veränderungen in der 5-HTP + Cr-Gruppe.
• Ziel 3 (R61+R33: Charakterisierung von Veränderungen der 5-HT-Spiegel im Vollblut bei Studienteilnehmern. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass 5-HT im Vollblut bei Probanden, die 5-HTP oder 5-HTP+Cr erhalten, über 8 Wochen ansteigen wird, aber nicht bei denen, die nur Cr erhalten.
• Ziel 4 (R33): Um Veränderungen der HAM-D-Scores bei Studienteilnehmern zu beschreiben, die zwischen einer SSRI/SNRI-Augmentation mit 5-HTP, Cr oder 5-HTP+Cr randomisiert wurden. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass sich die HAM-D-Scores über 8 Wochen in allen Behandlungsgruppen verbessern werden, mit den größten Veränderungen in der 5-HTP+Cr-Gruppe.

Die Studienergebnisse werden dazu beitragen, die potenzielle Wirksamkeit einer neuartigen Kombination von Nahrungsergänzungsmitteln bei Personen mit MDD aufzuklären, da starke epidemiologische und physiologische Beweise darauf hindeuten, dass relative Hypoxie durch Veränderungen in der Bioenergetik des Gehirns und der 5-HT-Synthese zu Depressionen beitragen kann. Die Zielbindung wird durch Verbesserungen der funktionellen Konnektivität und des frontalen kortikalen Energiestoffwechsels angezeigt.