5-HTP y creatina para la depresión

El trastorno depresivo mayor (MDD, por sus siglas en inglés) tiene una prevalencia de por vida de más del 16 %1 y está asociado con una reducción de la productividad laboral,2 discapacidad,3 aumento de la mortalidad4 y mayores tasas de intentos de suicidio5 y suicidios consumados.6 Desafortunadamente, ~34 % no responde a los AD estándar (AD).7 Los factores ambientales y a nivel del paciente que aumentan el riesgo de MDD podrían identificar nuevos mecanismos subyacentes al trastorno. Uno de esos factores puede ser la hipoxia relativa. Las personas con condiciones médicas hipóxicas, como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tienen un mayor riesgo de depresión y suicidio en comparación con aquellas con otras condiciones médicas crónicas.8-12 Fumar también promueve la hipoxia13 y está relacionado con un mayor riesgo de suicidio y depresión.14-16 De especial relevancia para este estudio, vivir a gran altura produce hipoxia relativa incluso después de meses,17 y está relacionado con un mayor riesgo de suicidio18-22 y depresión.23,24 La hipoxia podría contribuir al MDD en al menos dos formas. Primero, la bioenergética del cerebro se altera tanto en la hipoxia como en el TDM. La hipoxia reduce varios marcadores neuroquímicos de la actividad cerebral, incluidos la fosfocreatina (PCr) y el n-acetilaspartato (NAA),25 y altera la dinámica mitocondrial en el hipocampo.26,27 La espectroscopía de resonancia magnética de protones (1H-MRS) muestra que los residentes de grandes altitudes tienen alterado el pH de todo el cerebro y una proporción reducida de fosfato inorgánico a fosfato total (tP) en comparación con las personas que viven al nivel del mar.28 En pacientes deprimidos, la MRS de fósforo (31P-MRS) muestra concentraciones reducidas de nucleótido trifosfato (NTP) y concentraciones disminuidas de PCr; La respuesta de AD se asocia con aumentos en PCr y NTP.29 La hipoxia también podría promover MDD al alterar la producción de serotonina (5-HT). La hipoxia crónica reduce la 5-HT en el prosencéfalo y el tronco encefálico en roedores.30 La conversión de triptófano en 5-hidroxitriptófano (5-HTP) por la triptófano hidroxilasa depende del oxígeno y se ralentiza con la hipoxia.31,32 Los estudios en animales han demostrado que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) no son tan efectivos en la altura,33 posiblemente debido a la producción inadecuada de 5-HT. Las reducciones en la síntesis de 5-HT y las ineficiencias en la bioenergética podrían contribuir a la alteración de la conectividad funcional del cerebro. El MDD puede alterar la regulación emocional cortical,34 y los estudios de conectividad funcional en estado de reposo (fcMRI) sugieren que la depresión implica una conectividad reducida entre las regiones corticales frontales y la amígdala,35 mientras que la respuesta de AD se correlaciona con la normalización de esas conexiones.36 Las alteraciones en la conectividad asociadas con la respuesta de la EA se correlacionan con cambios en los metabolitos cerebrales,37 lo que sugiere un vínculo con la bioenergética cerebral.

Esto sugiere dos suplementos naturales como intervenciones para la depresión. El monohidrato de creatina oral (Cr) podría mejorar la bioenergética en MDD, ya que Cr altera los niveles cerebrales de tCr, PCr y NTP.38 Además, la Cr produce mejoras en el estado de ánimo39 correlacionadas con la normalización de los niveles de PCr40 y la conectividad estructural41. Las alteraciones en la síntesis de 5-HT debidas a la hipoxia podrían corregirse con 5-HTP, ya que su conversión a 5-HT no depende del oxígeno. El 5-HTP eleva los niveles de 5-HT en el cerebro y tiene eficacia en la DA en ensayos clínicos.42 El estudio propuesto es un ensayo de dos fases y tres brazos para evaluar si el aumento de ISRS/IRSN con los suplementos Cr, 5-HTP o su combinación (5-HTP+Cr) puede mejorar la respuesta de la EA en el MDD resistente al tratamiento. En la fase R61, el estudio evaluará la capacidad de las intervenciones para alterar las firmas biológicas asociadas con la depresión, según lo medido por 31P-MRS, fcMRI y cambios en la 5-HT de sangre completa. En la fase R33, el estudio intentará replicar los hallazgos anteriores y evaluar su correlación con los resultados clínicos. El estudio tendrá los siguientes objetivos:

• Objetivo 1 (R61+R33): identificar los correlatos de 31P-MRS de la respuesta de AD en sujetos con MDD que reciben Cr, 5-HTP o 5-HTP+Cr. Se plantea la hipótesis de que el metabolismo cortical frontal de los sujetos se normalizará en comparación con los controles durante 8 semanas en los que reciben Cr o 5-HTP+Cr, pero no en los que reciben solo 5-HTP.
• Objetivo 2 (R61+R33): Identificar los correlatos de fcMRI en estado de reposo de la respuesta de AD en sujetos con MDD que reciben Cr, 5-HTP o 5-HTP+Cr. Se supone que la conectividad funcional en reposo en las regiones prefrontales se normalizará (con una mejora en la hipoconectividad entre la corteza cingulada subgenual y el resto del cerebro) durante 8 semanas en todos los grupos de tratamiento en comparación con los controles, con los mayores cambios en el grupo 5-HTP+Cr.
• Objetivo 3 (R61+R33: Caracterizar los cambios en los niveles de 5-HT en sangre entera en los participantes del estudio. Se plantea la hipótesis de que la 5-HT en sangre entera aumentará durante 8 semanas en sujetos que reciben 5-HTP o 5-HTP+Cr, pero no en los que reciben solo Cr.
• Objetivo 4 (R33): Describir los cambios en las puntuaciones de HAM-D en los participantes del estudio aleatorizados entre el aumento de ISRS/SNRI con 5-HTP, Cr o 5-HTP+Cr. Se supone que las puntuaciones HAM-D mejorarán durante 8 semanas en todos los grupos de tratamiento, con los mayores cambios en el grupo 5-HTP+Cr.

Los resultados del estudio ayudarán a dilucidar la eficacia potencial de una nueva combinación de suplementos nutricionales en personas con MDD, dada la fuerte evidencia epidemiológica y fisiológica que sugiere que la hipoxia relativa puede contribuir a la depresión a través de alteraciones en la bioenergética cerebral y la síntesis de 5-HT. El compromiso del objetivo estará indicado por mejoras en la conectividad funcional y el metabolismo energético de la corteza frontal.