Studie Fedratinibu u japonských subjektů s DIPSS (dynamický mezinárodní prognostický skórovací systém) – střední nebo vysoce riziková primární myelofibróza (PMF), post-polycythemia Vera myelofibróza (Post-PV MF) nebo post-esenciální trombocytemická myelofibróza (Post-ET MF)

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí splňovat následující kritéria, aby se mohly zapsat do studie:

1. Subjekt je ve věku ≥ 20 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF)
2. Subjekt má výkonnostní stav (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
3. Subjekt má diagnózu primární myelofibrózy (PMF) podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) 2016 nebo diagnózu post-ET nebo post-Polycythemia vera (PV) myelofibrózy (MF) podle kritérií IWG-MRT 2007, potvrzené nejnovější místní patologická zpráva
4. Subjekt má skóre rizika dynamického mezinárodního prognostického skórovacího systému (DIPSS) střední-1 se symptomy, střední-2 nebo vysoké
5. Subjekt má měřitelnou splenomegalii během období screeningu, jak bylo prokázáno objemem sleziny ≥ 450 cm3 zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačovou tomografií (CT) nebo hmatatelnou slezinou o rozměrech ≥ 5 cm pod levým žeberním okrajem.

6. Subjekt musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií (a nebo b).

   Poznámka: důvod k přerušení léčby ruxolitinibem (nedostatečná účinnost a/nebo nesnášenlivost atd.) a rozhodnutí lékaře, zda je vhodná účast ve studii, by měly být zaznamenány do formuláře kazuistiky:

   1. Dříve léčený ruxolitinibem pro PMF nebo post-PV MF nebo post-ET MF po dobu alespoň 14 dnů (expozice < 14 dnů je povolena pro subjekty, které přerušily léčbu ruxolitinibem kvůli nesnášenlivosti nebo alergii).
   2. Nikdy nebyli léčeni ruxolitinibem a očekává se, že budou mít klinický přínos z této účasti ve studii na základě klinického úsudku zkoušejícího Pouze ti jedinci, kteří dříve dostávali léčbu ruxolitinibem, jsou způsobilí pro část fáze 1 studie, aby se zabránilo nadhodnocování snášenlivosti fedratinibu.
7. Subjekt musí mít toxicitu související s léčbou z předchozí terapie vyřešenou na stupeň 1 nebo před zahájením léčby před zahájením poslední léčby před zahájením léčby fedratinibem.
8. Subjekt musí porozumět a dobrovolně podepsat ICF před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.
9. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.

10. Žena ve fertilním věku (FCBP) musí:

    1. Proveďte 2 negativní těhotenské testy ověřené zkoušejícím během screeningu před zahájením léčby fedratinibem. Musí souhlasit s pokračujícím těhotenským testováním v průběhu studie a po ukončení léčby fedratinibem. To platí i v případě, že subjekt praktikuje skutečnou abstinenci* od heterosexuálního kontaktu.
    2. Buď se zavázat ke skutečné abstinenci* od heterosexuálního kontaktu (což musí být měsíčně revidováno a zdroj zdokumentován), nebo souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce** a být schopen ji bez přerušení dodržovat, -14 dní před zahájením zkoušeného přípravku, během léčbě fedratinibem (včetně přerušení dávkování) a po dobu 30 dnů po ukončení léčby fedratinibem.
    3. Pokud kojíte, souhlasíte s ukončením kojení před účastí ve studii a s obnovením kojení po dobu nejméně 30 dnů po ukončení léčby fedratinibem.

    Poznámka: Žena ve fertilním věku (FCBP) je žena, která: 1) v určitém okamžiku dosáhla menarche, 2) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nebo amenorea z jiných zdravotních důvodů nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).

11. Mužský subjekt musí:

Dodržujte skutečnou abstinenci (která musí být měsíčně revidována) nebo souhlasíte s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku během účasti ve studii, během přerušení podávání a po dobu nejméně 30 dnů po vysazení fedratinibu nebo déle, pokud to vyžadují místní předpisy, i když podstoupil úspěšnou vazektomii.

Skutečná abstinence je přijatelná, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce).

Souhlas s používáním vysoce účinných metod antikoncepce, které samostatně nebo v kombinaci vedou k míře selhání Pearl indexu nižší než 1 % za rok, pokud jsou používány konzistentně a správně v průběhu studie. Mezi takové metody patří kombinovaná (s obsahem estrogenu a progestogenu) hormonální antikoncepce (perorální), hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojenou s inhibicí ovulace (orální), zavedení nitroděložního tělíska, zavedení nitroděložního systému uvolňujícího hormony, bilaterální uzávěr vejcovodů a partner po vasektomii.

Kritéria vyloučení:

Přítomnost některé z následujících položek vyřadí předmět ze zápisu:

1. Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit:

   1. Krevní destičky < 50 x 109/l (bez transfuze destiček)
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,0 x 109/l
   3. Počet bílých krvinek (WBC) > 100 x 109/l
   4. Myeloblasty ≥ 5 % v periferní krvi
   5. Odhadovaná clearance kreatininu < 30 ml/min (odhadem podle Cockcroft-Gaultova vzorce)
   6. Sérová amyláza nebo lipáza > 1,5 x horní hranice normálu
   7. Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 3 x horní hranice normy (ULN)
   8. Celkový bilirubin > 1,5 x ULN, celkový bilirubin subjektu mezi 1,5 - 3,0 x ULN jsou způsobilé, pokud je frakce přímého bilirubinu < 25 % celkového bilirubinu.
2. Subjekt je těhotná nebo kojící žena.
3. Subjekt s předchozí splenektomií
4. Subjekt s předchozí nebo plánovanou transplantací hematopoetických kmenových buněk (SCT)
5. Subjekt s předchozí anamnézou encefalopatie, včetně Wernicke encefalopatie (WE)
6. Subjekt se známkami nebo příznaky encefalopatie, včetně WE (např. těžká ataxie, oční paralýza nebo cerebelární příznaky) bez zdokumentovaného vyloučení WE hladinou thiaminu a MRI mozku
7. Subjekt s nedostatkem thiaminu, definovaným jako hladiny thiaminu v plné krvi pod normálním rozmezím podle ústavního standardu a neprokázalo se, že by došlo k úpravě před zahájením léčby fedratinibem
8. Subjekt se souběžnou léčbou nebo užíváním léčiv, rostlinných látek nebo potravin, o nichž je známo, že jsou silnými nebo středně silnými induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4 a duálními inhibitory CYP2C19 a CYP3A4
9. Subjekt podstupující jakoukoli chemoterapii, imunomodulační lékovou terapii (např. thalidomid, interferon-alfa), anagrelid, imunosupresivní terapii, systémové kortikosteroidy > 10 mg/den prednison nebo ekvivalent. Subjekty, které byly v minulosti vystaveny hydroxymočovině (např. Hydrea), mohou být zařazeny do studie, pokud jim nebyla podána do 14 dnů před zahájením léčby fedratinibem.
10. Subjekt léčený myeloidním růstovým faktorem (např. faktorem stimulujícím kolonie granulocytů [G-CSF]) během 14 dnů před zahájením léčby fedratinibem
11. Subjekt s předchozí expozicí inhibitoru (inhibitorům) JAK jiným než je léčba ruxolitinibem
12. Subjekt dostal ruxolitinib během 14 dnů před zahájením léčby fedratinibem
13. Subjekt léčený aspirinem v dávkách > 150 mg denně
14. Subjekt s velkým chirurgickým zákrokem během 28 dnů před zahájením léčby fedratinibem
15. Subjekt s diagnózou chronického onemocnění jater (např. chronické alkoholické onemocnění jater, autoimunitní hepatitida, sklerotizující cholangitida, primární biliární cirhóza, hemochromatóza, nealkoholická steatohepatitida)
16. Subjekt s předchozím zhoubným bujením jiným než je studované onemocnění, pokud subjekt nevyžadoval léčbu malignity po dobu alespoň 3 let před zahájením léčby fedratinibem. Může se však zapsat subjekt s následující anamnézou/souběžnými stavy za předpokladu, že jsou úspěšně léčeni: neinvazivní rakovina kůže, in situ rakovina děložního čípku, karcinom in situ prsu, náhodný histologický nález rakoviny prostaty (T1a nebo T1b pomocí nádoru, uzliny, metastázy [TNM] klinického stagingu), nebo je bez onemocnění a pouze na hormonální léčbě
17. Subjekt s nekontrolovaným městnavým srdečním selháním (klasifikace New York Heart Association 3 nebo 4)

18. Séropozitivní na a s prokázanou aktivní virovou infekcí virem hepatitidy B (HBV)

    1. Subjekt, který je negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), ale pozitivní na jádrové protilátky HB (HBcAb) nebo pozitivní na HBsAb, je způsobilý v případě negativního deoxyribonukleosidu (DNA) viru HBV
    2. Subjekt, který měl HBsAg pozitivní, ale vykazoval nedetekovatelnou virovou DNA po dobu nejméně 6 měsíců před zahájením léčby fedratinibem, kde měla být podána/zvážena vhodná antivirová léčba, aby se zabránilo reaktivaci HBV na základě standardní praxe, je způsobilý
    3. Subjekty, které jsou séropozitivní kvůli vakcíně proti viru hepatitidy B, jsou způsobilé

19. Séropozitivní pro a s aktivní virovou infekcí virem hepatitidy C (HCV)

    • Subjekt, který měl hepatitidu C, ale nevykazoval žádný detekovatelný HCV virový ribonukleotid (RNA) po dobu alespoň 6 měsíců před zahájením léčby fedratinibem, je způsobilý.

20. Důkaz infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

21. Subjekt se závažnou aktivní infekcí

    • Navíc subjekt s anamnézou infekce koronavirem 2 (SARS-CoV-2) v anamnéze, pokud se subjekt adekvátně nezotavil ze symptomů koronavirového onemocnění (COVID) a souvisejících komplikací podle uvážení zkoušejícího, a po diskusi s lékařským monitorem.

22. Subjekt s přítomností jakékoli významné žaludeční nebo jiné poruchy, která by inhibovala absorpci perorální medikace
23. Subjekt není schopen spolknout tobolku
24. Subjekt s jakýmkoli významným zdravotním stavem, laboratorní abnormalitou nebo psychiatrickým onemocněním, které by mu bránilo v účasti ve studii
25. Subjekt má jakýkoli stav včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, které ho vystavují nepřijatelnému riziku, pokud by se měl účastnit studie
26. Subjekt má jakýkoli stav, který brání schopnosti interpretovat data ze studie
27. Subjekt s účastí na jakékoli studii zkoumaného činidla (léku, biologického přípravku, zařízení) během 30 dnů před zahájením léčby fedratinibem
28. Subjekt s očekávanou délkou života méně než 6 měsíců od plánované první dávky fedratinibu.