Eine Studie zu Fedratinib bei japanischen Probanden mit DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) – Primäre Myelofibrose (PMF) mit mittlerem oder hohem Risiko, Myelofibrose nach Polyzythämie Vera (Post-PV-MF) oder Myelofibrose mit postessentieller Thrombozythämie (Post-ET MF)

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Der Proband ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) ≥ 20 Jahre alt
2. Der Proband hat einen Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2
3. Das Subjekt hat die Diagnose einer primären Myelofibrose (PMF) gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2016 oder eine Diagnose von Post-ET- oder Post-Polycythemia vera (PV) Myelofibrose (MF) gemäß den IWG-MRT-Kriterien von 2007, bestätigt durch der neueste lokale Pathologiebericht
4. Das Subjekt hat einen DIPSS-Risikowert (Dynamic International Prognostic Scoring System) von Intermediate-1 mit Symptom(en), Intermediate-2 oder High
5. Das Subjekt hat während des Screeningzeitraums eine messbare Splenomegalie, wie durch ein Milzvolumen von ≥ 450 cm3 durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) oder durch eine tastbare Milz mit einer Messung von ≥ 5 cm unter dem linken Rippenrand nachgewiesen.

6. Der Proband muss mindestens eines der folgenden Kriterien von (a oder b) erfüllen.

   Hinweis: Der Grund für das Absetzen der Behandlung mit Ruxolitinib (fehlende Wirksamkeit und/oder Unverträglichkeit usw.) und die Entscheidung des Arztes, ob die Teilnahme an der Studie angemessen ist, sollten im Fallberichtsformular festgehalten werden:

   1. Zuvor erhaltene Ruxolitinib-Behandlung für PMF oder Post-PV-MF oder Post-ET-MF für mindestens 14 Tage (eine Exposition von < 14 Tagen ist für Probanden zulässig, die Ruxolitinib aufgrund von Unverträglichkeit oder Allergie abgesetzt haben).
   2. Wurde nie mit Ruxolitinib behandelt und es wird erwartet, dass diese Studienteilnahme basierend auf der klinischen Beurteilung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen bringt. Nur die Probanden, die zuvor eine Ruxolitinib-Behandlung erhalten haben, sind für den Phase-1-Teil der Studie geeignet, um eine Überschätzung der Verträglichkeit von Fedratinib zu vermeiden.
7. Der Proband muss behandlungsbedingte Toxizitäten aus der vorherigen Therapie aufweisen, die vor Beginn der letzten Therapie vor Beginn der Behandlung mit Fedratinib auf Grad 1 oder den Ausgangswert vor der Behandlung abgeklungen sind.
8. Der Proband muss eine ICF verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienbezogene Bewertungen / Verfahren durchgeführt werden.
9. Der Proband ist bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.

10. Eine Frau im gebärfähigen Alter (FCBP) muss:

    1. Haben Sie 2 negative Schwangerschaftstests, die vom Prüfarzt während des Screenings vor Beginn der Behandlung mit Fedratinib bestätigt wurden. Sie muss während des Studienverlaufs und nach Beendigung der Fedratinib-Behandlung einem fortlaufenden Schwangerschaftstest zustimmen. Dies gilt auch dann, wenn die betroffene Person echte Abstinenz* gegenüber heterosexuellen Kontakten praktiziert.
    2. Entweder verpflichten Sie sich zu echter Abstinenz* von heterosexuellen Kontakten (die monatlich überprüft und die Quelle dokumentiert werden muss) oder stimmen Sie der Anwendung und Einhaltung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung** ohne Unterbrechung zu, -14 Tage vor Beginn des Prüfpräparats, während während der Behandlung mit Fedratinib (einschließlich Einnahmeunterbrechungen) und für 30 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Fedratinib.
    3. Wenn Sie stillen, stimmen Sie zu, das Stillen vor der Teilnahme an der Studie zu beenden und das Stillen für mindestens 30 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Fedratinib nicht wieder aufzunehmen.

    Hinweis: Eine Frau im gebärfähigen Alter (FCBP) ist eine Frau, die: 1) irgendwann ihre Menarche erreicht hat, 2) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat oder 3) nicht von Natur aus postmenopausal war (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie oder Amenorrhoe). aus anderen medizinischen Gründen schließt ein gebärfähiges Potenzial nicht aus) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).

11. Ein männliches Subjekt muss:

Praktizieren Sie echte Abstinenz (die monatlich überprüft werden muss) oder stimmen Sie zu, während der Teilnahme an der Studie, während der Einnahmeunterbrechungen und für mindestens 30 Tage nach Absetzen von Fedratinib beim sexuellen Kontakt mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom zu verwenden , oder länger, wenn die örtlichen Vorschriften dies erfordern, selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat.

Echte Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung).

Zustimmung zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden, die allein oder in Kombination zu einer Misserfolgsrate eines Pearl-Index von weniger als 1 % pro Jahr führen, wenn sie während des gesamten Studienverlaufs konsequent und korrekt angewendet werden. Zu diesen Methoden gehören kombinierte (Östrogen und Gestagen enthaltende) hormonelle Kontrazeption (oral), hormonelle Kontrazeption nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral), Platzierung eines Intrauterinpessars, Platzierung eines intrauterinen hormonfreisetzenden Systems, bilateraler Eileiterverschluss und vasektomierter Partner.

Ausschlusskriterien:

Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt ein Fach von der Einschreibung aus:

1. Jede der folgenden Laboranomalien:

   1. Thrombozyten < 50 x 109/l (ohne Thrombozytentransfusion)
   2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 x 109/l
   3. Weißes Blutbild (WBC) > 100 x 109/l
   4. Myeloblasten ≥ 5 % im peripheren Blut
   5. Geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml/min (geschätzt nach Cockcroft-Gault-Formel)
   6. Serumamylase oder -lipase > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts
   7. Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   8. Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN, Gesamtbilirubin des Probanden zwischen 1,5 - 3,0 x ULN sind förderfähig, wenn der direkte Bilirubinanteil < 25 % des Gesamtbilirubins beträgt.
2. Das Subjekt ist eine schwangere oder stillende Frau.
3. Subjekt mit vorheriger Splenektomie
4. Subjekt mit vorheriger oder geplanter hämatopoetischer Stammzelltransplantation (SCT)
5. Proband mit Enzephalopathie in der Vorgeschichte, einschließlich Wernicke-Enzephalopathie (WE)
6. Subjekt mit Anzeichen oder Symptomen einer Enzephalopathie, einschließlich WE (z. B. schwere Ataxie, Augenlähmung oder zerebelläre Anzeichen) ohne dokumentierten Ausschluss von WE durch Thiaminspiegel und MRT des Gehirns
7. Subjekt mit Thiaminmangel, definiert als Thiaminspiegel im Vollblut unterhalb des Normalbereichs gemäß institutionellem Standard und nicht nachweislich vor Beginn der Behandlung mit Fedratinib korrigiert
8. Subjekt mit gleichzeitiger Behandlung mit oder Verwendung von pharmazeutischen, pflanzlichen Mitteln oder Lebensmitteln, von denen bekannt ist, dass sie starke oder mäßige Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 und dualen CYP2C19- und CYP3A4-Inhibitoren sind
9. Subjekt auf Chemotherapie, immunmodulatorische medikamentöse Therapie (z. B. Thalidomid, Interferon-Alpha), Anagrelid, immunsuppressive Therapie, systemische Kortikosteroide > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent. Probanden, die in der Vergangenheit zuvor Hydroxyharnstoff (z. B. Hydrea) ausgesetzt waren, können in die Studie aufgenommen werden, solange dieser nicht innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Fedratinib verabreicht wurde.
10. Subjekt, das innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Fedratinib-Behandlung mit myeloidem Wachstumsfaktor (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF]) behandelt wird
11. Subjekt mit vorheriger Exposition gegenüber JAK-Inhibitoren außer der Ruxolitinib-Behandlung
12. Der Proband hat Ruxolitinib innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Fedratinib-Behandlung erhalten
13. Subjekt unter Behandlung mit Aspirin mit Dosen > 150 mg täglich
14. Subjekt mit größerer Operation innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Fedratinib-Behandlung
15. Subjekt mit Diagnose einer chronischen Lebererkrankung (z. B. chronische alkoholische Lebererkrankung, Autoimmunhepatitis, sklerosierende Cholangitis, primäre biliäre Zirrhose, Hämochromatose, nichtalkoholische Steatohepatitis)
16. Proband mit früherer bösartiger Erkrankung als der zu untersuchenden Krankheit, es sei denn, der Proband hat mindestens 3 Jahre vor Beginn der Behandlung mit Fedratinib keine Behandlung wegen der bösartigen Erkrankung benötigt. Probanden mit der folgenden Vorgeschichte/gleichzeitigen Erkrankungen können sich jedoch unter der Voraussetzung einer erfolgreichen Behandlung anmelden: nicht-invasiver Hautkrebs, In-situ-Zervixkrebs, Carcinoma-in-situ der Brust, histologischer Zufallsbefund von Prostatakrebs (T1a oder T1b unter Verwendung des Tumors, der Knoten, Metastasierung [TNM] klinisches Staging-System) oder krankheitsfrei ist und nur hormonell behandelt wird
17. Subjekt mit unkontrollierter kongestiver Herzinsuffizienz (New York Heart Association-Klassifikation 3 oder 4)

18. Seropositiv für und mit Nachweis einer aktiven Virusinfektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV)

    1. Subjekte, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-negativ, aber HB-Core-Antikörper (HBcAb)-positiv oder HBsAb-positiv sind, sind berechtigt, falls HBV-virales Desoxyribonukleosid (DNA) negativ ist
    2. Probanden, die HBsAg-positiv waren, aber mindestens 6 Monate vor Beginn der Fedratinib-Behandlung keine nachweisbare virale DNA aufweisen, wenn eine angemessene antivirale Behandlung hätte gegeben/erwogen werden sollen, um eine HBV-Reaktivierung basierend auf der Standardpraxis zu verhindern, sind geeignet
    3. Probanden, die aufgrund des Hepatitis-B-Virus-Impfstoffs seropositiv sind, sind teilnahmeberechtigt

19. Seropositiv für und mit aktiver Virusinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV)

    • Probanden, die Hepatitis C hatten, aber mindestens 6 Monate vor Beginn der Fedratinib-Behandlung kein nachweisbares virales HCV-Ribonukleotid (RNA) aufweisen, sind geeignet.

20. Nachweis einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

21. Subjekt mit schwerer aktiver Infektion

    • Zusätzlich Proband mit Vorgeschichte einer Coronavirus-2-Infektion (SARS-CoV-2) mit aktivem schwerem akutem respiratorischem Syndrom innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening, es sei denn, der Proband hat sich nach Ermessen des Prüfers ausreichend von den Symptomen der Coronavirus-Krankheit (COVID) und den damit verbundenen Komplikationen erholt, und nach einem Gespräch mit dem medizinischen Monitor.

22. Subjekt mit Vorliegen einer signifikanten Magen- oder anderen Störung, die die Aufnahme oraler Medikamente hemmen würde
23. Das Subjekt kann die Kapsel nicht schlucken
24. Subjekt mit einem signifikanten medizinischen Zustand, einer Laboranomalie oder einer psychiatrischen Erkrankung, die das Subjekt daran hindern würde, an der Studie teilzunehmen
25. Das Subjekt hat einen Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, die das Subjekt einem inakzeptablen Risiko aussetzen, wenn das Subjekt an der Studie teilnehmen würde
26. Das Subjekt hat einen Zustand, der die Fähigkeit, Daten aus der Studie zu interpretieren, beeinträchtigt
27. Proband mit Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat (Arzneimittel, Biologikum, Gerät) innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Fedratinib
28. Proband mit einer Lebenserwartung von weniger als 6 Monaten ab der geplanten ersten Dosis von Fedratinib.