Uno studio su Fedratinib in soggetti giapponesi con DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) - Mielofibrosi primaria (PMF) intermedia o ad alto rischio, Mielofibrosi vera post-policitemia (Post-PV MF) o Mielofibrosi post-trombocitemia essenziale (Post-ET MF)

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri per essere arruolati nello studio:

1. Il soggetto ha ≥ 20 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF)
2. Il soggetto ha un Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0, 1 o 2
3. Il soggetto ha una diagnosi di mielofibrosi primaria (PMF) secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del 2016, o una diagnosi di mielofibrosi (MF) post-ET o post-policitemia vera (PV) secondo i criteri IWG-MRT 2007, confermata da l'ultimo rapporto di patologia locale
4. Il soggetto ha un punteggio di rischio DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) di Intermedio-1 con sintomo/i, Intermedio-2 o Alto
5. - Il soggetto presenta una splenomegalia misurabile durante il periodo di screening, come dimostrato dal volume della milza ≥ 450 cm3 mediante risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (TC) o dalla milza palpabile che misura ≥ 5 cm al di sotto del margine costale sinistro.

6. Il soggetto deve soddisfare almeno uno dei seguenti criteri di (a o b).

   Nota: il motivo per interrompere il trattamento con ruxolitinib (mancanza di efficacia e/o intollerabilità, ecc.) e la decisione del medico in merito alla partecipazione allo studio come appropriata devono essere registrati nel modulo di segnalazione del caso:

   1. Ricevuto in precedenza un trattamento con ruxolitinib per PMF o MF post-PV o post-ET MF per almeno 14 giorni (l'esposizione di < 14 giorni è consentita per i soggetti che hanno interrotto ruxolitinib a causa di intollerabilità o allergia).
   2. Non ha mai ricevuto un trattamento con ruxolitinib e si prevede che trarrà beneficio clinico dalla partecipazione a questo studio in base al giudizio clinico dello sperimentatore Solo i soggetti che hanno precedentemente ricevuto un trattamento con ruxolitinib sono idonei per la parte di Fase 1 dello studio per evitare di sopravvalutare la tollerabilità di fedratinib.
7. - Il soggetto deve avere tossicità correlate al trattamento dalla terapia precedente risolte al Grado 1 o al basale pretrattamento prima dell'inizio dell'ultima terapia prima dell'inizio del trattamento con fedratinib.
8. Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un ICF prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
9. - Il soggetto è disposto e in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.

10. Una donna in età fertile (FCBP) deve:

    1. Avere 2 test di gravidanza negativi come verificato dallo sperimentatore durante lo screening prima di iniziare il trattamento con fedratinib. Deve accettare il test di gravidanza in corso durante il corso dello studio e dopo la fine del trattamento con fedratinib. Questo vale anche se il soggetto pratica una vera astinenza* dal contatto eterosessuale.
    2. Impegnarsi a una vera astinenza* dal contatto eterosessuale (che deve essere rivista su base mensile e documentata dalla fonte) o accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare una contraccezione altamente efficace** senza interruzione, -14 giorni prima dell'inizio del prodotto sperimentale, durante il trattamento con fedratinib (comprese le interruzioni della dose) e per 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento con fedratinib.
    3. In caso di allattamento, accettare di interrompere l'allattamento al seno prima della partecipazione allo studio e di non riprendere l'allattamento al seno per almeno 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento con fedratinib.

    Nota: una donna in età fertile (FCBP) è una donna che: 1) ha raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale, o 3) non è stata naturalmente in postmenopausa (amenorrea dopo terapia antitumorale o amenorrea per altri motivi medici non esclude la possibilità di essere fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).

11. Un soggetto maschio deve:

Praticare la vera astinenza (che deve essere rivista su base mensile) o accettare di usare il preservativo durante i contatti sessuali con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 30 giorni dopo l'interruzione di fedratinib , o più a lungo se richiesto dalle normative locali, anche se ha subito con successo una vasectomia.

La vera astinenza è accettabile quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermia, metodi postovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili).

Accordo per l'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci che, da soli o in combinazione, determinano un tasso di fallimento di un indice di Pearl inferiore all'1% all'anno se usati in modo coerente e corretto durante tutto il corso dello studio. Tali metodi includono contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) (orale), contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale), posizionamento di un dispositivo intrauterino, posizionamento di un sistema di rilascio ormonale intrauterino, occlusione tubarica bilaterale e partner vasectomizzato.

Criteri di esclusione:

La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà un soggetto dall'iscrizione:

1. Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio:

   1. Piastrine < 50 x 109/L (senza trasfusione di piastrine)
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,0 x 109/L
   3. Conta dei globuli bianchi (WBC) > 100 x 109/L
   4. Mieloblasti ≥ 5% nel sangue periferico
   5. Clearance della creatinina stimata < 30 ml/min (come stimato dalla formula di Cockcroft-Gault)
   6. Amilasi o lipasi sierica > 1,5 volte il limite superiore della norma
   7. Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
   8. Bilirubina totale > 1,5 x ULN, la bilirubina totale del soggetto tra 1,5 e 3,0 x ULN è ammissibile se la frazione di bilirubina diretta è <25% della bilirubina totale.
2. Il soggetto è una donna incinta o che allatta.
3. Soggetto con precedente splenectomia
4. Soggetto con precedente o pianificato trapianto di cellule staminali emopoietiche (SCT)
5. Soggetto con precedente storia di encefalopatia, inclusa l'encefalopatia di Wernicke (WE)
6. Soggetto con segni o sintomi di encefalopatia, inclusa la WE (p. es., grave atassia, paralisi oculare o segni cerebellari) senza esclusione documentata di WE dal livello di tiamina e dalla risonanza magnetica cerebrale
7. Soggetto con carenza di tiamina, definita come livelli di tiamina nel sangue intero al di sotto dell'intervallo normale secondo lo standard istituzionale e non dimostrata essere corretta prima dell'inizio del trattamento con fedratinib
8. Soggetti con trattamento concomitante o uso di farmaci, agenti erboristici o alimenti noti per essere induttori forti o moderati del citocromo P450 (CYP) 3A4 e doppi inibitori del CYP2C19 e del CYP3A4
9. Soggetto a chemioterapia, terapia farmacologica immunomodulante (p. es., talidomide, interferone-alfa), anagrelide, terapia immunosoppressiva, corticosteroidi sistemici > 10 mg/die di prednisone o equivalente. I soggetti che hanno avuto una precedente esposizione all'idrossiurea (ad es. Hydrea) in passato possono essere arruolati nello studio purché non sia stata somministrata entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento con fedratinib.
10. Soggetti in trattamento con fattore di crescita mieloide (p. es., fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF]) entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento con fedratinib
11. Soggetto con precedente esposizione a inibitori JAK diversi dal trattamento con ruxolitinib
12. Il soggetto ha ricevuto ruxolitinib entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento con fedratinib
13. Soggetto in trattamento con aspirina con dosi > 150 mg al giorno
14. Soggetto con intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento con fedratinib
15. Soggetto con diagnosi di malattia epatica cronica (p. es., malattia epatica alcolica cronica, epatite autoimmune, colangite sclerosante, cirrosi biliare primitiva, emocromatosi, steatoepatite non alcolica)
16. - Soggetto con precedente tumore maligno diverso dalla malattia in studio a meno che il soggetto non abbia richiesto un trattamento per il tumore maligno per almeno 3 anni prima dell'inizio del trattamento con fedratinib. Tuttavia, i soggetti con le seguenti anamnesi/condizioni concomitanti purché trattati con successo possono arruolarsi: carcinoma cutaneo non invasivo, carcinoma cervicale in situ, carcinoma in situ della mammella, reperto istologico incidentale di carcinoma prostatico (T1a o T1b utilizzando il tumore, linfonodi, metastasi [TNM] sistema di stadiazione clinica), o è esente da malattia e solo in trattamento ormonale
17. Soggetto con insufficienza cardiaca congestizia incontrollata (classificazione 3 o 4 della New York Heart Association)

18. Sieropositivo per e con evidenza di infezione virale attiva da virus dell'epatite B (HBV)

    1. I soggetti che sono negativi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) ma positivi all'anticorpo centrale dell'HB (HBcAb) o HBsAb positivi sono idonei nel caso in cui il deossiribonucleoside virale (DNA) dell'HBV sia negativo
    2. Soggetti che erano HBsAg positivi ma mostravano DNA virale non rilevabile per almeno 6 mesi prima dell'inizio del trattamento con fedratinib dove avrebbe dovuto essere somministrato/considerato un trattamento antivirale appropriato per prevenire la riattivazione dell'HBV sulla base della pratica standard sono ammissibili
    3. Sono idonei i soggetti sieropositivi a causa del vaccino contro il virus dell'epatite B

19. Sieropositivo per e con infezione virale attiva da virus dell'epatite C (HCV)

    • I soggetti che avevano l'epatite C ma non mostrano alcun ribonucleotide virale (RNA) dell'HCV rilevabile per almeno 6 mesi prima dell'inizio del trattamento con fedratinib sono idonei.

20. Evidenza di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

21. Soggetto con grave infezione attiva

    • Inoltre, soggetto con anamnesi di infezione attiva da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave nelle 4 settimane precedenti lo screening, a meno che il soggetto non si sia adeguatamente ripreso dai sintomi della malattia da coronavirus (COVID) e dalle relative complicanze a discrezione dello sperimentatore, e dopo una discussione con il Medical Monitor.

22. Soggetto con presenza di qualsiasi disturbo gastrico o di altro tipo significativo che potrebbe inibire l'assorbimento di farmaci per via orale
23. Il soggetto non è in grado di deglutire la capsula
24. Soggetto con qualsiasi condizione medica significativa, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio
25. Il soggetto presenta qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se il soggetto dovesse partecipare allo studio
26. Il soggetto ha una condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio
27. Soggetto con partecipazione a qualsiasi studio di un agente sperimentale (farmaco, biologico, dispositivo) entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento con fedratinib
28. Soggetto con un'aspettativa di vita inferiore a 6 mesi dalla prima dose pianificata di fedratinib.