Um estudo de Fedratinib em indivíduos japoneses com DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) - Mielofibrose primária (PMF) de risco intermediário ou alto, Mielofibrose Vera pós-policitemia (MF pós-PV) ou Mielofibrose pós-trombocitemia essencial (Pós-ET MF)

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem satisfazer os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

1. O sujeito tem ≥ 20 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE)
2. O indivíduo tem um status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
3. O sujeito tem diagnóstico de mielofibrose primária (PMF) de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2016, ou diagnóstico de mielofibrose (MF) pós-ET ou pós-policitemia vera (PV) de acordo com os critérios IWG-MRT 2007, confirmado por o relatório de patologia local mais recente
4. O sujeito tem uma pontuação de risco do Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico Dinâmico (DIPSS) de Intermediário-1 com sintoma(s), Intermediário-2 ou Alto
5. O sujeito tem uma esplenomegalia mensurável durante o período de triagem, conforme demonstrado pelo volume do baço de ≥ 450 cm3 por ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC) ou por baço palpável medindo ≥ 5 cm abaixo da margem costal esquerda.

6. O sujeito deve atender a pelo menos um dos seguintes critérios de (a ou b).

   Nota: o motivo para descontinuar o tratamento com ruxolitinibe (falta de eficácia e/ou intolerabilidade, etc.)

   1. Tratamento com ruxolitinibe recebido anteriormente para PMF ou MF pós-PV ou MF pós-ET por pelo menos 14 dias (exposição < 14 dias é permitida para indivíduos que descontinuaram ruxolitinibe devido a intolerabilidade ou alergia).
   2. Nunca recebeu tratamento com ruxolitinib e espera-se obter benefício clínico da participação neste estudo com base no julgamento clínico do investigador.
7. O sujeito deve ter toxicidades relacionadas ao tratamento da terapia anterior resolvidas para Grau 1 ou linha de base pré-tratamento antes do início da última terapia antes de iniciar o tratamento com fedratinibe.
8. O sujeito deve entender e assinar voluntariamente um ICF antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos.
9. O sujeito está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.

10. Uma mulher com potencial para engravidar (FCBP) deve:

    1. Ter 2 testes de gravidez negativos conforme verificado pelo investigador durante a triagem antes de iniciar o tratamento com fedratinibe. Ela deve concordar com o teste de gravidez contínuo durante o estudo e após o término do tratamento com fedratinibe. Isso se aplica mesmo que o sujeito pratique verdadeira abstinência* de contato heterossexual.
    2. Comprometa-se com a verdadeira abstinência* de contato heterossexual (que deve ser revisado mensalmente e com fonte documentada) ou concorde em usar e ser capaz de cumprir métodos contraceptivos altamente eficazes** sem interrupção, -14 dias antes de iniciar o produto experimental, durante o tratamento com fedratinib (incluindo interrupções da dose) e durante 30 dias após a descontinuação do tratamento com fedratinib.
    3. Se estiver amamentando, concorde em interromper a amamentação antes da participação no estudo e não retomar a amamentação por pelo menos 30 dias após a descontinuação do tratamento com fedratinibe.

    Nota: Uma mulher com potencial para engravidar (FCBP) é uma mulher que: 1) atingiu a menarca em algum momento, 2) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral, ou 3) não foi naturalmente pós-menopausa (amenorreia após terapia de câncer ou amenorreia devido a outras razões médicas não exclui o potencial para engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).

11. Um sujeito do sexo masculino deve:

Praticar abstinência verdadeira (que deve ser revisada mensalmente) ou concordar em usar preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por pelo menos 30 dias após a descontinuação do fedratinibe , ou mais, se exigido pelos regulamentos locais, mesmo que ele tenha se submetido a uma vasectomia bem-sucedida.

A verdadeira abstinência é aceitável quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (A abstinência periódica [por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos e pós-ovulatórios] e a retirada não são métodos de contracepção aceitáveis).

Concordância em usar métodos contraceptivos altamente eficazes que, isoladamente ou em combinação, resultam em uma taxa de falha de um índice de Pearl inferior a 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta ao longo do estudo. Esses métodos incluem contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) (oral), contracepção hormonal somente com progestagênio associada à inibição da ovulação (oral), colocação de um dispositivo intrauterino, colocação de um sistema intrauterino de liberação de hormônio, oclusão tubária bilateral e parceiro vasectomizado.

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um sujeito da inscrição:

1. Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais:

   1. Plaquetas < 50 x 109/L (sem transfusão de plaquetas)
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,0 x 109/L
   3. Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 100 x 109/L
   4. Mieloblastos ≥ 5% no sangue periférico
   5. Depuração de creatinina estimada < 30 mL/min (conforme estimado pela fórmula de Cockcroft-Gault)
   6. Amilase ou lipase sérica > 1,5 x limite superior do normal
   7. Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 3 x limite superior do normal (LSN)
   8. Bilirrubina total > 1,5 x LSN, bilirrubina total do indivíduo entre 1,5 - 3,0 x LSN são elegíveis se a fração de bilirrubina direta for < 25% da bilirrubina total.
2. O sujeito está grávida ou amamentando.
3. Sujeito com esplenectomia anterior
4. Sujeito com transplante de células-tronco hematopoiéticas (SCT) prévio ou planejado
5. Indivíduo com história prévia de encefalopatia, incluindo encefalopatia de Wernicke (WE)
6. Indivíduo com sinais ou sintomas de encefalopatia, incluindo WE (por exemplo, ataxia grave, paralisia ocular ou sinais cerebelares) sem exclusão documentada de WE por nível de tiamina e ressonância magnética cerebral
7. Sujeito com deficiência de tiamina, definida como níveis de tiamina no sangue total abaixo da faixa normal de acordo com o padrão institucional e não comprovadamente corrigida antes do início do tratamento com fedratinibe
8. Indivíduo em tratamento concomitante ou uso de agentes farmacêuticos, fitoterápicos ou alimentos conhecidos por serem indutores fortes ou moderados do citocromo P450 (CYP) 3A4 e inibidores duplos de CYP2C19 e CYP3A4
9. Sujeito em qualquer quimioterapia, terapia medicamentosa imunomoduladora (por exemplo, talidomida, interferon-alfa), anagrelida, terapia imunossupressora, corticosteroides sistêmicos > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Indivíduos que tiveram exposição prévia à hidroxiureia (por exemplo, Hydrea) no passado podem ser incluídos no estudo, desde que não tenham sido administrados nos 14 dias anteriores ao início do tratamento com fedratinibe.
10. Sujeito em tratamento com fator de crescimento mielóide (por exemplo, fator estimulante de colônia de granulócitos [G-CSF]) dentro de 14 dias antes de iniciar o tratamento com fedratinibe
11. Indivíduo com exposição anterior a inibidor(es) de JAK além do tratamento com ruxolitinibe
12. O sujeito recebeu ruxolitinibe dentro de 14 dias antes de iniciar o tratamento com fedratinibe
13. Sujeito em tratamento com aspirina com doses > 150 mg ao dia
14. Indivíduo com cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores ao início do tratamento com fedratinibe
15. Indivíduo com diagnóstico de doença hepática crônica (por exemplo, doença hepática alcoólica crônica, hepatite autoimune, colangite esclerosante, cirrose biliar primária, hemocromatose, esteato-hepatite não alcoólica)
16. Sujeito com malignidade anterior diferente da doença em estudo, a menos que o sujeito não tenha requerido tratamento para a malignidade por pelo menos 3 anos antes do início do tratamento com fedratinibe. No entanto, o indivíduo com o seguinte histórico/condições concomitantes desde que tratado com sucesso pode se inscrever: câncer de pele não invasivo, câncer cervical in situ, carcinoma in situ da mama, achado histológico incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b usando o tumor, nódulos, metástase [TNM] sistema de estadiamento clínico), ou está livre de doença e apenas em tratamento hormonal
17. Indivíduo com insuficiência cardíaca congestiva descontrolada (Classificação 3 ou 4 da New York Heart Association)

18. Soropositivo para e com evidência de infecção viral ativa pelo vírus da hepatite B (HBV)

    1. Indivíduos que são negativos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), mas positivos para o anticorpo núcleo HB (HBcAb) ou positivos para HBsAb, são elegíveis caso o desoxirribonucleosídeo (DNA) viral do HBV seja negativo
    2. Sujeito que teve HBsAg positivo, mas apresentou DNA viral não detectável por pelo menos 6 meses antes de iniciar o tratamento com fedratinibe, onde o tratamento antiviral apropriado deveria ter sido administrado/considerado para prevenir a reativação do HBV com base na prática padrão são elegíveis
    3. Indivíduos que são soropositivos por causa da vacina do vírus da hepatite B são elegíveis

19. Soropositivo para e com infecção viral ativa pelo vírus da hepatite C (HCV)

    • Indivíduos que tiveram hepatite C, mas não apresentam ribonucleotídeo (RNA) viral HCV detectável por pelo menos 6 meses antes de iniciar o tratamento com fedratinibe são elegíveis.

20. Evidência de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

21. Sujeito com infecção ativa grave

    • Além disso, sujeito com histórico de infecção ativa por coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) dentro de 4 semanas antes da triagem, a menos que o sujeito tenha se recuperado adequadamente dos sintomas da doença de coronavírus (COVID) e complicações relacionadas a critério do investigador, e após uma discussão com o Monitor Médico.

22. Indivíduo com presença de qualquer distúrbio gástrico significativo ou outro que iniba a absorção de medicação oral
23. Sujeito é incapaz de engolir a cápsula
24. Indivíduo com qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o indivíduo de participar do estudo
25. O sujeito tem qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, o que coloca o sujeito em risco inaceitável se o sujeito participar do estudo
26. O sujeito tem qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo
27. Indivíduo com participação em qualquer estudo de um agente experimental (medicamento, biológico, dispositivo) dentro de 30 dias antes do início do tratamento com fedratinibe
28. Indivíduo com expectativa de vida inferior a 6 meses a partir da primeira dose planejada de fedratinibe.