Fedratinib 在患有 DIPSS（动态国际预后评分系统）- 中度或高危原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症后骨髓纤维化（PV 后 MF）或原发性血小板增多症后骨髓纤维化（ET 后）的日本受试者中的研究中频)

纳入标准：

受试者必须满足以下标准才能参加研究：

1. 受试者在签署知情同意书 (ICF) 时年满 20 岁
2. 受试者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 为 0、1 或 2
3. 受试者根据 2016 年世界卫生组织 (WHO) 标准被诊断为原发性骨髓纤维化 (PMF)，或根据 IWG-MRT 2007 标准被诊断为 ET 后或真性红细胞增多症 (PV) 后骨髓纤维化 (MF)，并由最近的当地病理报告
4. 受试者的动态国际预后评分系统 (DIPSS) 风险评分为 Intermediate-1 with symptom(s)、Intermediate-2 或 High
5. 受试者在筛选期间有可测量的脾肿大，如通过磁共振成像 (MRI) 或计算机断层扫描 (CT) 扫描显示的脾脏体积≥ 450 cm3 或在左肋缘下方 ≥ 5 cm 处可触及的脾脏。

6. 受试者必须至少满足以下标准之一（a 或 b）。

   注意：停止 ruxolitinib 治疗的原因（缺乏疗效和/或不耐受等）和医生决定是否适当参与研究应记录在病例报告表中：

   1. 以前接受过 ruxolitinib 治疗 PMF 或 PV 后 MF 或 ET 后 MF 至少 14 天（对于由于不耐受或过敏而停用 ruxolitinib 的受试者，允许暴露 < 14 天）。
   2. 从未接受过 ruxolitinib 治疗，并预计根据研究者的临床判断从参与本研究中获得临床益处 只有那些以前接受过 ruxolitinib 治疗的受试者才有资格参加该研究的第 1 阶段部分，以避免高估 fedratinib 的耐受性。
7. 在开始 fedratinib 治疗之前，在最后一次治疗开始之前，受试者必须将先前治疗的治疗相关毒性解决为 1 级或治疗前基线。
8. 在进行任何与研究相关的评估/程序之前，受试者必须理解并自愿签署 ICF。
9. 受试者愿意并能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。

10. 育龄女性 (FCBP) 必须：

    1. 在开始 fedratinib 治疗之前，进行 2 次由研究者在筛选期间验证的阴性妊娠试验。 她必须同意在研究过程中和 fedratinib 治疗结束后进行持续妊娠测试。 即使对象对异性接触实行真正的禁欲*，这也适用。
    2. 要么承诺真正戒除*异性接触（必须每月审查一次并记录来源），要么同意使用并能够不间断地遵守高效避孕措施**，在开始研究产品前 -14 天，期间fedratinib 治疗（包括剂量中断），以及停止 fedratinib 治疗后 30 天。
    3. 如果是母乳喂养，同意在参与研究之前停止母乳喂养，并且在停止 fedratinib 治疗后至少 30 天内不恢复母乳喂养。

    注：育龄女性 (FCBP) 是指符合以下条件的女性：1) 已在某个时间点初潮，2) 未进行子宫切除术或双侧卵巢切除术，或 3) 未自然绝经（癌症治疗后闭经或闭经）由于其他医疗原因，不排除生育的可能性）至少连续 24 个月（即，在之前的连续 24 个月中的任何时间都有月经）。

11. 男性受试者必须：

实行真正的禁欲（必须每月审查一次）或同意在参与研究期间与怀孕女性或有生育能力的女性发生性接触时、剂量中断期间以及停用 fedratinib 后至少 30 天内使用安全套，或者如果当地法规要求更长，即使他已经成功进行了输精管结扎术。

当这符合受试者喜欢的和通常的生活方式时，真正的禁欲是可以接受的。 （定期禁欲 [例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法] 和戒断是不可接受的避孕方法）。

同意单独或联合使用高效避孕方法，在整个研究过程中始终如一且正确使用时，珍珠指数的失败率低于每年 1%。 此类方法包括联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药（口服）、与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕药（口服）、放置宫内节育器、放置宫内激素释放系统、双侧输卵管阻塞和输精管结扎的伴侣。

排除标准：

存在以下任何一项都会将受试者排除在注册之外：

1. 任何以下实验室异常：

   1. 血小板 < 50 x 109/L（无血小板输注）
   2. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1.0 x 109/L
   3. 白细胞计数 (WBC) > 100 x 109/L
   4. 外周血中成髓细胞 ≥ 5 %
   5. 估计肌酐清除率 < 30 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式估计）
   6. 血清淀粉酶或脂肪酶 > 1.5 x 正常上限
   7. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) > 3 x 正常值上限 (ULN)
   8. 总胆红素 > 1.5 x ULN，如果直接胆红素分数 < 总胆红素的 25%，受试者的总胆红素在 1.5 - 3.0 x ULN 之间是合格的。
2. 受试者是孕妇或哺乳期女性。
3. 先前进行过脾切除术的受试者
4. 先前或计划进行造血干细胞移植 (SCT) 的受试者
5. 既往有脑病病史的受试者，包括韦尼克脑病 (WE)
6. 受试者有脑病的体征或症状，包括 WE（例如，严重的共济失调、眼麻痹或小脑体征），但没有通过硫胺素水平和脑部 MRI 排除 WE 的记录
7. 硫胺素缺乏症的受试者，定义为根据机构标准，全血中的硫胺素水平低于正常范围，并且在开始 fedratinib 治疗之前未被证明已得到纠正
8. 伴随治疗或使用已知强效或中度诱导细胞色素 P450 (CYP) 3A4 以及双重 CYP2C19 和 CYP3A4 抑制剂的药物、草药或食物的受试者
9. 接受任何化疗、免疫调节药物治疗（例如，沙利度胺、干扰素-α）、阿那格雷、免疫抑制治疗、全身性皮质类固醇 > 10 mg/天泼尼松或等效药物的受试者。 过去曾接触过羟基脲（例如 Hydrea）的受试者只要在开始 fedratinib 治疗前 14 天内未服用过，就可以参加该研究。
10. 在开始 fedratinib 治疗前 14 天内接受骨髓生长因子（例如，粒细胞集落刺激因子 [G-CSF]）治疗的受试者
11. 除了 ruxolitinib 治疗外，先前曾接触过 JAK 抑制剂的受试者
12. 受试者在开始 fedratinib 治疗前 14 天内接受过 ruxolitinib
13. 接受阿司匹林治疗的受试者每天剂量 > 150 mg
14. 受试者在开始 fedratinib 治疗前 28 天内接受过大手术
15. 患有慢性肝病（例如，慢性酒精性肝病、自身免疫性肝炎、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、血色素沉着症、非酒精性脂肪性肝炎）的受试者
16. 除了正在研究的疾病之外，受试者既往患有恶性肿瘤，除非受试者在开始 fedratinib 治疗前至少 3 年不需要治疗恶性肿瘤。 但是，具有以下病史/并发情况且治疗成功的受试者可以入组：非浸润性皮肤癌、原位宫颈癌、乳腺原位癌、前列腺癌的偶然组织学发现（T1a 或 T1b 使用肿瘤、淋巴结、转移 [TNM] 临床分期系统），或没有疾病且仅接受激素治疗
17. 患有不受控制的充血性心力衰竭的受试者（纽约心脏协会分类 3 或 4）

18. 乙型肝炎病毒 (HBV) 的血清阳性并有活动性病毒感染的证据

    1. 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阴性但 HB 核心抗体 (HBcAb) 阳性或 HBsAb 阳性的受试者符合条件，以防 HBV 病毒脱氧核糖核苷 (DNA) 阴性
    2. HBsAg 阳性但在开始 fedratinib 治疗前至少 6 个月显示检测不到病毒 DNA 的受试者符合资格
    3. 由于乙型肝炎病毒疫苗而呈血清反应阳性的受试者符合条件

19. 丙型肝炎病毒 (HCV) 的血清阳性和活动性病毒感染

    • 患有丙型肝炎但在开始 fedratinib 治疗前至少 6 个月未显示可检测到的 HCV 病毒核糖核苷酸 (RNA) 的受试者符合条件。

20. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的证据。

21. 患有严重活动性感染的受试者

    • 此外，受试者在筛选前 4 周内有活动性严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染史，除非根据研究者的判断，受试者已从冠状病毒病 (COVID) 症状和相关并发症中充分康复，并在与医疗监督员讨论后。

22. 存在任何会抑制口服药物吸收的严重胃病或其他疾病的受试者
23. 受试者无法吞咽胶囊
24. 受试者患有任何会妨碍受试者参与研究的重大医疗状况、实验室异常或精神疾病
25. 受试者有任何状况，包括存在实验室异常，如果受试者要参加研究，这会使受试者处于不可接受的风险中
26. 受试者有任何混淆解释研究数据能力的情况
27. 在开始 fedratinib 治疗前 30 天内参与任何研究药物（药物、生物制品、器械）研究的受试者
28. 从计划的第一剂 fedratinib 开始预期寿命少于 6 个月的受试者。